La α-cobratoxina es una sustancia presente en el veneno de ciertas cobras Naja . Es un antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) que causa parálisis al impedir la unión de la acetilcolina al nAChR.
La α-cobratoxina es una neurotoxina procedente del veneno de ciertas serpientes del género Naja , entre las que se incluyen la cobra tailandesa, la cobra escupidora de Indochina ( Naja siamensis ) y la cobra china ( Naja atra ). Las cobras que producen la toxina viven en regiones tropicales y subtropicales de África y Asia. El veneno, producido por estas serpientes, es una mezcla de proteínas, carbohidratos y otras sustancias. El veneno sólo se utiliza cuando la serpiente lo necesita para sobrevivir, porque cuesta mucho esfuerzo producirlo. Si no es necesario envenenar a un sujeto, este puede morder sin excretar el veneno. Cuando la serpiente lo utiliza, sobre todo intenta inmovilizar o matar a su presa. [ cita requerida ]
La α-cobratoxina forma tres bucles de tipo horquilla con su cadena polipeptídica. Los dos bucles menores son el bucle I (aminoácidos 1-17) y el bucle III (aminoácidos 43-57). El bucle II (aminoácidos 18-42) es el principal. Después de estos bucles, la α-cobratoxina tiene una cola (aminoácidos 58-71). Los bucles están unidos por cuatro enlaces disulfuro (Cys3-Cys20, Cys14-Cys41, Cys45-Cys56 y Cys57-Cys62). El bucle II contiene otro puente disulfuro en la punta inferior (Cys26-Cys30).
La estabilización del bucle principal se produce mediante la formación de una lámina β. La estructura de la lámina β se extiende hasta los aminoácidos 53-57 del bucle III. Aquí forma una lámina β antiparalela de triple cadena. Esta lámina β tiene una torsión general hacia la derecha6. Esta lámina β consta de ocho enlaces de hidrógeno. La punta plegada se mantiene estable mediante dos enlaces de hidrógeno α-helicoidales y dos enlaces de hidrógeno β-espirales.
El primer bucle se estabiliza gracias a un giro β y dos enlaces de hidrógeno en láminas β. El bucle III se mantiene intacto gracias a un giro β y a interacciones hidrofóbicas.
La cola de la estructura de la α-cobratoxina está unida al resto de la estructura mediante el puente disulfuro Cys57-Cys62. También está estabilizada por la cadena lateral fuertemente unida a hidrógeno de Asn63.
En conclusión, el conjunto se mantiene unido por enlaces disulfuro y los bucles se mantienen estables mediante giros β y láminas β. [1]
La α-cobratoxina puede presentarse tanto en forma monomérica como en forma dimérica unida a disulfuro. Los dímeros de α-cobratoxina pueden ser homodímeros y heterodímeros con la citotoxina 1, la citotoxina 2 y la citotoxina 3. Como homodímero, todavía es capaz de unirse a los receptores de nACh de tipo muscular y α7, pero con una afinidad menor que en su forma monomérica. Además, el homodímero adquiere la capacidad de bloquear los receptores de nACh α-3/β-2. [2]
La secuencia de α-cobratoxina es: IRCFITPDITSKDCPNGHVCYTKTWCDAFCSIRGKRVDLGCAATCPTVKTGVDIQCCSTDNCNPFPTRKRP
El veneno tiene diferentes aminoácidos que son capaces de unirse reactivamente a los receptores de acetilcolina. Estos receptores pueden unirse a diferentes ligandos como la acetilcolina, la nicotina y la cobratoxina. La lisina, K en la posición 23 se une selectivamente al receptor de acetilcolina Torpedo. Los aminoácidos que se unen tanto a los AChR neuronales como a los Torpedo son el triptófano en la posición 25, el ácido aspártico en la 27, la fenilalanina en la 29, la arginina en la 33 y 36 y la fenilalanina en la 65. Los aminoácidos responsables de la unión al AChR alfa-7 son la cisteína en la 26 y 30, la alanina en la 28 y la lisina en las posiciones 35 y 49. [3]
La α-cobratoxina se une de forma antagónica y lentamente reversible a los nAChR de tipo muscular y neuronal. Esta unión bloqueará la capacidad del receptor de unirse a la acetilcolina y, por lo tanto, inhibirá el flujo de iones a través de la membrana postsináptica, lo que provocará parálisis. [4] [5]
Los nAChR pueden obtener su conformación abierta mediante un movimiento de torsión, como se ve en la figura X. Pero esta apertura solo duraría hasta 3 ms, lo cual es demasiado corto para iniciar un flujo de iones. Cuando la acetilcolina se une al receptor, permanece en la conformación abierta durante un período más largo, lo cual es suficiente para provocar el flujo de iones. Cuando se formó un complejo con una proteína similar al receptor α7 (complejo AChBP) y 5 α-cobratoxinas, ya no puede torcerse. [4]
La cobratoxina se une al bolsillo de unión del ligando entre las subunidades α/γ o α/δ del nAChR. [6] Provoca un bloqueo postsináptico en los nAChR de la unión neuronal al impedir la unión de la acetilcolina a su receptor. Las neurotoxinas largas como la cobratoxina también bloquean los nAChR neuronales α7, [7] pero no está claro con qué eficacia la neurotoxina larga puede llegar al sistema nervioso central (SNC).
Los síntomas de la mordedura de una cobra, en este caso la cobra china, son el oscurecimiento de la herida de la mordedura y el dolor e hinchazón de la zona que la rodea. La necrosis es un resultado muy grave de la mordedura de serpiente y puede seguir dañando a la víctima durante años después del ataque. [8] Por supuesto, la cobra china es solo una de las serpientes que producen cobratoxina, pero las otras serpientes causan síntomas similares.
La cobratoxina de la cobra tailandesa pertenece a las neurotoxinas. Una propiedad importante de las neurotoxinas es que normalmente no son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. En lugar de ello, bloquean la transmisión nerviosa en el cuerpo. La α-cobratoxina es una neurotoxina postsináptica que bloquea reversiblemente los receptores nicotínicos de acetilcolina. Por tanto, una mordedura de la cobra tailandesa provoca una parálisis muscular. Debido a esta parálisis, pueden aparecer problemas respiratorios que pueden provocar la muerte. El momento en el que la neurotoxina empieza a actuar en el cuerpo puede variar desde minutos hasta unas horas después de la mordedura. Al principio, el veneno provocará debilidad como consecuencia del bloqueo de la transmisión nerviosa. Los primeros síntomas reales de la parálisis serán la ptosis palpebral (caída de los párpados) y la oftalmoplejía externa , que también es un trastorno del movimiento ocular. La razón de ello es que los músculos oculares son más susceptibles, en comparación con otros músculos, al bloqueo de la transmisión nerviosa. Los músculos que se ven afectados son los faciales y del cuello, seguidos por los respiratorios y, después de unas horas, los de las extremidades. Para entonces, la víctima tiene problemas para respirar y no sobrevivirá a esta situación durante mucho tiempo. [9]
El veneno de Naja Kaouthia es un miembro de la familia de toxinas de tres dedos de serpiente en la subfamilia de las neurotoxinas alfa de tipo II. La dosis letal (DL50) de la α-cobratoxina es de 0,1 mg/kg por inyección intravenosa en ratones15. La toxina se presenta como un monómero, pero puede formar un homodímero o heterodímeros con las citotoxinas 1, 2 y 3 a través de enlaces disulfuro. La forma monomérica puede unirse con alta afinidad a los receptores nicotínicos de acetilcolina alfa-7 musculares, torpedos y neuronales (nAChR). Como se mencionó anteriormente, la unión al nAChR evita la unión de la acetilcolina al receptor, lo que causa parálisis. [9]
En los últimos años se han producido algunos nuevos avances para crear una antitoxina o una vacuna para las mordeduras de serpientes tóxicas.
En 2005 se desarrolló una vacuna genética contra la toxina de cobra que codifica una variante no tóxica de la misma. Para desarrollar este componente no tóxico, se realizaron algunas modificaciones en el ADNc de la toxina de cobra. Se sustituyeron dos residuos, críticos para la unión a los receptores nicotínicos de acetilcolina (Asp27 por Arg y Arg33 por Gly). Esta proteína creada tiene la misma estructura tridimensional que la toxina original, pero también produce inmunidad protectora. Esta vacuna sintetizada podría proteger a una víctima contra el peligroso veneno de serpiente. Debido a estos resultados prometedores, se debe considerar la creación de un programa de salud mundial que pueda salvar a las personas que corren el riesgo de ser mordidas por una serpiente. [10]
Se ha descubierto que los rediocidas A y G son una posible antitoxina para la α-cobratoxina. Estos rediocidas se unen al mismo receptor nicotínico de acetilcolina que el veneno de serpiente. Debido a que varios de los sitios de unión están ocupados por rediocidas, la α-cobratoxina ya no puede unirse al receptor. A partir de una investigación se descubrió que los rediocidas pueden prolongar el tiempo de supervivencia de los ratones infectados por la cobratoxina. Cuando el rediocida se inyecta (0,5 mg/kg) inmediatamente después de la intoxicación, el tiempo de supervivencia no se prolonga. Cuando se inyecta treinta minutos antes de la intoxicación, el tiempo de supervivencia se prolonga. Los rediocidas pueden unirse al receptor nicotínico de acetilcolina. Cuando la cobratoxina ya se ha unido, esta unión es mucho más fuerte y los rediocidas no pueden competir con ella. [11]
Aunque la cobratoxina es un veneno relativamente tóxico y peligroso, también tiene un lado beneficioso. Es un veneno natural y biológico y sus componentes tienen ciertamente un potencial valor terapéutico que resulta útil para la biomedicina. [12]
En 2011, una investigación demostró que la cobratoxina podía inhibir la nocicepción, la sensación de dolor. Durante esta investigación, se indujo dolor inflamatorio en ratas utilizando formalina. Los resultados mostraron que la cobratoxina exhibió un efecto analgésico dependiente de la dosis sobre este dolor inducido por formalina. Aparentemente, cuando los receptores nAChr en el sistema nervioso central se activan, provocan efectos antinociceptivos. [13]
La esclerosis múltiple, o EM, es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central (SNC). El sistema inmunológico ataca al SNC, lo que provoca la desmielinización. La mielina forma una capa, la vaina de mielina, alrededor de los axones y las neuronas. Cuando esta vaina se daña, el transporte de potenciales de acción ya no funciona de manera eficaz. La causa de esta enfermedad aún se desconoce, pero existe la posibilidad de que la enfermedad sea inducida o empeorada por una infección viral. Parece ser que los venenos de cobra, como la cobratoxina, tienen una "actividad antiviral, inmunomoduladora y neuromoduladora". Estas propiedades lo convierten en un candidato adecuado para un estudio en sujetos con EM y contribuyen al proceso de la enfermedad. [ cita requerida ]
En 2009, unos resultados prometedores demostraron que el receptor de acetilcolina desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer de pulmón. La nicotina estimula el crecimiento de tumores en nuestros pulmones. [14] Al unirse a este receptor, activa algunas vías que bloquearán la apoptosis. Como consecuencia, se produce una proliferación celular descontrolada. Esta proliferación celular causada por la nicotina se puede bloquear utilizando cobratoxina. La cobratoxina bloquea el receptor de acetilcolina debido a su alta afinidad. [15] Desafortunadamente, en 2011 esta teoría fue refutada y el artículo original fue retirado por falsificación de los resultados. [15] Los ratones tratados con cobratoxina no mostraron ninguna reducción significativa en el crecimiento del tumor. La conclusión de estos resultados, en contraste con los resultados anteriores, fue que los inhibidores del receptor de acetilcolina no suprimieron el crecimiento de los tumores pulmonares ni prolongaron la vida de los ratones. [16]
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