La reacción de Henry es una reacción clásica de formación de enlaces carbono-carbono en química orgánica . Descubierta en 1895 por el químico belga Louis Henry (1834-1913), es la combinación de un nitroalcano y un aldehído o cetona en presencia de una base para formar β-nitroalcoholes. [1] [2] [3] Este tipo de reacción también se conoce como reacción nitroaldólica (nitroalcano, aldehído y alcohol). Es casi análoga a la reacción aldólica que se había descubierto 23 años antes y que acopla dos compuestos carbonílicos para formar compuestos β-hidroxicarbonílicos conocidos como "aldoles" (aldehído y alcohol). [2] [4] La reacción de Henry es una técnica útil en el área de la química orgánica debido a la utilidad sintética de sus productos correspondientes, ya que se pueden convertir fácilmente en otros intermediarios sintéticos útiles. Estas conversiones incluyen la deshidratación posterior para producir nitroalquenos , la oxidación del alcohol secundario para producir α-nitrocetonas o la reducción del grupo nitro para producir β-aminoalcoholes.
Muchos de estos usos se han ejemplificado en las síntesis de varios productos farmacéuticos, incluido el β-bloqueante ( S )-propranolol , [5] [6] el inhibidor de la proteasa del VIH Amprenavir (Vertex 478) y la construcción de la subunidad de carbohidratos de la clase de antibióticos antraciclina, L-acosamina. [6] El esquema sintético de la síntesis de L-acosamina se puede encontrar en la sección Ejemplos de este artículo.
La reacción de Henry comienza con la desprotonación del nitroalcano en la posición de carbono α formando un nitronato . El pKa de la mayoría de los nitroalcanos es aproximadamente 17. [7] [8] Aunque esta estructura es nucleófila tanto en el carbono desprotonado como en los oxianiones del grupo nitro, [9] el resultado observado es que el carbono ataca al compuesto carbonílico. El β-nitroalcóxido resultante es protonado por el ácido conjugado de la base que originalmente desprotonó la estructura nitroalquilo, dando como producto el respectivo β-nitroalcohol.
Es importante señalar que todos los pasos de la reacción de Henry son reversibles. Esto se debe a la falta de un paso comprometido en la reacción para formar el producto. Es por esta razón que la investigación se ha orientado hacia las modificaciones para llevar la reacción a su finalización. [2] [3] Puede encontrar más información sobre esto en la sección de modificaciones de este artículo.
La figura siguiente ilustra uno de los modelos comúnmente aceptados para la estereoselección sin ninguna modificación de la reacción de Henry. En este modelo, la estereoselectividad está gobernada por el tamaño de los grupos R en el modelo (como una cadena de carbono), así como por un estado de transición que minimiza el dipolo al orientar el grupo nitro y el oxígeno del carbonilo uno contra el otro (en lados opuestos de la molécula). Los grupos R juegan un papel en el estado de transición de la reacción de Henry: cuanto más grandes sean los grupos R en cada uno de los sustratos, más tenderán a orientarse en direcciones opuestas entre sí (lo que comúnmente se conoce como efectos estéricos ). [3] [10]
Debido a la reversibilidad de la reacción y la tendencia a la fácil epimerización del átomo de carbono sustituido con nitro (entre varios factores), la reacción de Henry generalmente producirá una mezcla de enantiómeros o diastereómeros . Es por esta razón que las explicaciones para la estereoselectividad siguen siendo escasas sin alguna modificación de la reacción. [3] En los últimos años, el enfoque de la investigación se ha desplazado hacia modificaciones de la reacción de Henry para superar este desafío sintético.
El primer ejemplo de una reacción enantioselectiva de nitroaldol se informó en 1992 utilizando catalizadores Shibasaki . [11] Uno de los métodos empleados con más frecuencia para inducir enantio- o diastereoselectividad en la reacción de Henry es el uso de catalizadores metálicos quirales, en los que el grupo nitro y el oxígeno del carbonilo se coordinan con un metal que está unido a una molécula orgánica quiral. Algunos metales que se han utilizado incluyen zinc, cobalto, cobre, magnesio y cromo. [12] Una representación de esta coordinación se ilustra arriba.
Una de las muchas características de la reacción de Henry que la hace sintéticamente atractiva es que utiliza solo una cantidad catalítica de base para impulsar la reacción. Además, se puede utilizar una variedad de bases, incluidas bases iónicas como hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos, carbonatos y fuentes de anión fluoruro (por ejemplo, TBAF) o bases de amina orgánica no iónicas, como TMG, DBU, DBN y PAP. Es importante señalar que la base y el disolvente utilizados no tienen una gran influencia en el resultado general de la reacción. [2]
Una de las principales desventajas de la reacción de Henry es la posibilidad de que se produzcan reacciones secundarias durante su desarrollo. Además de la reversibilidad inherente de la reacción (o "retro-Henry") que puede impedir que la reacción se lleve a cabo, el β-nitroalcohol también tiene el potencial de sufrir deshidratación. En el caso de sustratos con impedimentos estéricos, también es posible que se produzca una autocondensación catalizada por una base ( reacción de Cannizzaro ). A continuación se muestra un esquema general de la reacción de Cannizzaro. [2]
Se han realizado una serie de modificaciones a la reacción de Henry. Algunas de las más importantes incluyen el empleo de condiciones de alta presión y, a veces, sin disolventes para mejorar la quimio- y la regioselectividad [2] y catalizadores metálicos quirales para inducir la enantio- o diastereoselectividad. [12] La reacción aza-Henry también se utiliza para producir nitroaminas y puede ser una ruta sintética fiable para la síntesis de diaminas vecinales. [13]
Quizás una de las modificaciones sintéticamente más útiles de la reacción de Henry es el uso de un organocatalizador . [2] [12] [14] El ciclo catalítico se muestra a continuación.
Benjamin List explicó que, si bien esta es una explicación amplia, su breve reseña muestra que se trata de una explicación mecanicista plausible para casi todas las reacciones que involucran un organocatalizador. En la sección Ejemplos de este artículo se ilustra un ejemplo de este tipo de reacción.
Además de las modificaciones mencionadas anteriormente a la reacción de Henry, existen otras muchas. Entre ellas se incluyen la conversión de compuestos de alquilo nitro no reactivos en sus correspondientes dianiones que reaccionarán más rápido con sustratos carbonílicos, las reacciones se pueden acelerar utilizando PAP como base, la utilización de la reactividad de los aldehídos con nitroalcanos α,α-doblemente desprotonados para dar alcóxidos de nitronato que producen principalmente alcoholes sin-nitro una vez protonados y, finalmente, la generación de aniones de nitronato en los que un átomo de oxígeno en el grupo nitro está protegido con sililo para producir alcoholes anti-β-nitro en presencia de una fuente de anión fluoruro cuando reacciona con un aldehído. [2] [3]
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Medios relacionados con la reacción de Henry en Wikimedia Commons