vía dependiente de AMPc

Cascada de señales utilizada para la comunicación de célula a célula.

En el campo de la biología molecular , la vía dependiente de AMPc , también conocida como vía de la adenilil ciclasa , es una cascada de señalización activada por un receptor acoplado a proteína G utilizada en la comunicación celular . ^[1]

Descubrimiento

El AMPc fue descubierto por Earl Sutherland y Ted Rall a mediados de los años cincuenta. El AMPc se considera un mensajero secundario junto con el Ca ²⁺ . Sutherland ganó el Premio Nobel en 1971 por su descubrimiento del mecanismo de acción de la epinefrina en la glucogenólisis, que requiere AMPc como mensajero secundario. ^[2]

Mecanismo

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de proteínas integrales de membrana que responden a una variedad de estímulos extracelulares. Cada GPCR se une y es activado por un estímulo de ligando específico que varía en tamaño desde catecolaminas , lípidos o neurotransmisores de moléculas pequeñas hasta hormonas proteicas de gran tamaño. ^[3] Cuando un GPCR es activado por su ligando extracelular, se induce un cambio conformacional en el receptor que se transmite a un complejo de proteína G heterotrimérico intracelular adherido . La subunidad G _s alfa del complejo de proteína G estimulado intercambia GDP por GTP y se libera del complejo. ^[4]

En una vía dependiente de AMPc, la subunidad alfa G _s activada se une y activa una enzima llamada adenilil ciclasa , que, a su vez, cataliza la conversión de ATP en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). ^[5] Los aumentos en la concentración del segundo mensajero AMPc pueden conducir a la activación de

• canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos ^[6]
• proteínas de intercambio activadas por AMPc (EPAC) ^[7] como RAPGEF3
• dominio popeye que contiene proteínas (Popdc) ^[8]
• una enzima llamada proteína quinasa A (PKA). ^[9]

La enzima PKA también se conoce como enzima dependiente de AMPc porque se activa sólo si hay AMPc presente. Una vez que se activa la PKA, fosforila otras proteínas, entre ellas: ^[10]

• enzimas que convierten el glucógeno en glucosa
• enzimas que promueven la contracción muscular en el corazón, lo que provoca un aumento de la frecuencia cardíaca
• factores de transcripción , que regulan la expresión genética
• también fosforila los receptores AMPA ^[11]

La especificidad de la señalización entre un GPCR y su objetivo molecular final a través de una vía dependiente de AMPc se puede lograr mediante la formación de un complejo multiproteico que incluye el GPCR, la adenilil ciclasa y la proteína efectora. ^[12]

Importancia

En los seres humanos, el AMPc actúa activando la proteína quinasa A (PKA, proteína quinasa dependiente de AMPc ), una de las primeras quinasas descubiertas. Tiene cuatro subunidades dos catalíticas y dos reguladoras. El AMPc se une a las subunidades reguladoras. ^[13] Hace que se separen de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas llegan al núcleo para influir en la transcripción. Otros efectos dependen principalmente de la proteína quinasa dependiente de AMPc , que varía según el tipo de célula.

La vía dependiente de AMPc es necesaria para muchos organismos vivos y procesos vitales. Muchas respuestas celulares diferentes están mediadas por el AMPc; estos incluyen aumento de la frecuencia cardíaca, secreción de cortisol y descomposición del glucógeno y la grasa. El AMPc es esencial para el mantenimiento de la memoria en el cerebro, la relajación en el corazón y la absorción de agua en los riñones. ^[14] Esta vía puede activar enzimas y regular la expresión genética . La activación de enzimas preexistentes es un proceso mucho más rápido, mientras que la regulación de la expresión genética es mucho más larga y puede tardar hasta horas. La vía del AMPc se estudia mediante la pérdida de función (inhibición) y la ganancia de función (aumento) del AMPc.

Si la vía dependiente de AMPc no se controla, en última instancia puede conducir a una hiperproliferación, que puede contribuir al desarrollo y/o progresión del cáncer .

Activación

Los GPCR activados provocan un cambio conformacional en el complejo de proteína G adjunto, lo que da como resultado que la subunidad alfa G _s intercambie GDP por GTP y se separe de las subunidades beta y gamma. La subunidad alfa G _s , a su vez, activa la adenilil ciclasa, que convierte rápidamente ATP en AMPc. Esto conduce a la activación de la vía dependiente de AMPc. Esta vía también se puede activar aguas abajo activando directamente la adenilil ciclasa o PKA.

Las moléculas que activan la vía del AMPc incluyen:

• Toxina del cólera : aumenta los niveles de AMPc.
• forskolina : un producto natural diterpénico que activa la adenilil ciclasa
• la cafeína y la teofilina inhiben la fosfodiesterasa del AMPc, que degrada el AMPc, permitiendo así niveles más altos de AMPc de los que se obtendrían de otro modo.
• bucladesina (dibutiril cAMP, db cAMP): también un inhibidor de la fosfodiesterasa
• toxina pertussis , que aumenta los niveles de AMPc al inhibir el Gi a su forma GDP (inactiva). Esto conduce a un aumento de la actividad de la adenilil ciclasa, aumentando así los niveles de AMPc, lo que puede provocar un aumento de la insulina y, por tanto, hipoglucemia.

Desactivación

La subunidad alfa de G _s cataliza lentamente la hidrólisis de GTP a GDP, lo que a su vez desactiva la proteína G _s , cerrando la vía del AMPc. La vía también puede desactivarse aguas abajo inhibiendo directamente la adenilil ciclasa o desfosforilando las proteínas fosforiladas por la PKA.

Las moléculas que inhiben la vía del AMPc incluyen:

• La fosfodiesterasa de AMPc convierte el AMPc en AMP rompiendo el enlace fosfodiéster, lo que a su vez reduce los niveles de AMPc.
• Proteína G _i , que es una proteína G que inhibe la adenilil ciclasa, reduciendo los niveles de AMPc.

^[15]

Referencias

1. Bruce Alberts; Alejandro Johnson; Julián Lewis; Martín Raff; Dennis Bray; Karen Hopkins; Keith Roberts; Peter Walter (2004). Biología celular esencial (2ª ed.). Nueva York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3480-4.
2. Hofer, Aldebarán M.; Lefkimmiatis, Konstantinos (1 de octubre de 2007). "Calcio extracelular y AMPc: ¿segundos mensajeros como" terceros mensajeros "?". Fisiología . 22 (5): 320–327. doi :10.1152/fisiol.00019.2007. ISSN  1548-9213. PMID  17928545.
3. Willoughby, Debbie; Cooper, Dermot MF (1 de julio de 2007). "Organización y regulación de Ca2 + de adenilil ciclasas en microdominios de AMPc". Revisiones fisiológicas . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi :10.1152/physrev.00049.2006. ISSN  0031-9333. PMID  17615394. 
4. Willoughby, Debbie; Cooper, Dermot MF (1 de julio de 2007). "Organización y regulación de Ca2 + de adenilil ciclasas en microdominios de AMPc". Revisiones fisiológicas . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi :10.1152/physrev.00049.2006. ISSN  0031-9333. PMID  17615394. 
5. Hanoune J, Aplazar N (2001). "Regulación y papel de las isoformas de adenilil ciclasa". Año. Rev. Farmacol. Toxicol . 41 : 145–74. doi :10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145. PMID  11264454.
6. Kaupp UB, Seifert R (julio de 2002). "Canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos". Fisiol. Rdo . 82 (3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608 . doi :10.1152/physrev.00008.2002. PMID  12087135. 
7. Bos JL (diciembre de 2006). "Proteínas Epac: dianas de AMPc multiusos". Tendencias Bioquímica. Ciencia . 31 (12): 680–6. doi :10.1016/j.tibs.2006.10.002. PMID  17084085.
8. Simrick S (abril de 2013). "Proteínas que contienen el dominio Popeye y modulación del marcapasos cardíaco mediada por estrés". Tendencias Cardiovasc. Med . 23 (7): 257–63. doi :10.1016/j.tcm.2013.02.002. PMC 4916994 . PMID  23562093. 
9. Meinkoth JL, Alberts AS, Went W, Fantozzi D, Taylor SS, Hagiwara M, Montminy M, Feramisco JR (noviembre de 1993). "Transducción de señales a través de la proteína quinasa dependiente de AMPc". Mol. Celúla. Bioquímica . 127–128: 179–86. doi :10.1007/BF01076769. PMID  7935349. S2CID  24755283.
10. Walsh DA, Van Patten SM (diciembre de 1994). "Transducción de señales de múltiples vías mediante la proteína quinasa dependiente de AMPc". FASEB J. 8 (15): 1227–36. doi :10.1096/fasebj.8.15.8001734. PMID  8001734. S2CID  45750089.
11. Hombre, Heng-Ye; Sekine-Aizawa, Yoko; Huganir, Richard L. (27 de febrero de 2007). "Regulación del tráfico del receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico mediante la fosforilación por PKA de la subunidad 1 del receptor Glu". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 104 (9): 3579–3584. Código bibliográfico : 2007PNAS..104.3579M. doi : 10.1073/pnas.0611698104 . ISSN  0027-8424. PMC 1805611 . PMID  17360685. 
12. Davare MA, Avdonin V, Hall DD, Peden EM, Burette A, Weinberg RJ, Horne MC, Hoshi T, Hell JW (julio de 2001). "Un complejo de señalización del receptor adrenérgico β ₂ ensamblado con el canal Ca ²⁺ Cav1.2". Ciencia . 293 (5527): 98-101. doi : 10.1126/ciencia.293.5527.98. PMID  11441182.
13. Cheng, Xiaodong; Ji, Zhenyu; Tsalkova, Tamara; Mei, Fang (8 de noviembre de 2016). "Epac y PKA: una historia de dos receptores de AMPc intracelulares". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. doi :10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN  1672-9145. PMC 2630796 . PMID  18604457. 
14. Cheng, Xiaodong; Ji, Zhenyu; Tsalkova, Tamara; Mei, Fang (8 de noviembre de 2016). "Epac y PKA: una historia de dos receptores de AMPc intracelulares". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–662. doi :10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN  1672-9145. PMC 2630796 . PMID  18604457. 
15. Kamenetsky, Margarita; Middelhaufe, Sabine; Banco, Erin M.; Levin, Lonny R.; Buck, Jochen; Steegborn, Clemens (septiembre de 2006). "Detalles moleculares de la generación de AMPc en células de mamíferos: una historia de dos sistemas". Revista de biología molecular . 362 (4): 623–639. doi :10.1016/j.jmb.2006.07.045. PMC 3662476 . PMID  16934836.