Un reeler es un ratón mutante , llamado así por su característico modo de andar "tambaleándose" . Esto se debe al profundo subdesarrollo del cerebelo del ratón , un segmento del cerebro responsable de la locomoción . La mutación es autosómica y recesiva , e impide la formación de las típicas hojas cerebelosas .
Las neuronas corticales se generan normalmente pero están colocadas anormalmente, lo que resulta en una desorganización de las capas laminares corticales en el sistema nervioso central . La razón es la falta de reelina , una glicoproteína de la matriz extracelular , que, durante la corticogénesis, es secretada principalmente por las células de Cajal-Retzius . En el neocórtex reeler, las neuronas de la placa cortical están alineadas de manera prácticamente invertida ("de afuera hacia adentro"). En la zona ventricular de la corteza se han encontrado menos neuronas con procesos gliales radiales. [1] En el giro dentado del hipocampo , no se forma un andamiaje glial radial característico y no se establece una capa de células granulares compactas. [2] Por lo tanto, el ratón reeler presenta un buen modelo en el que investigar los mecanismos de establecimiento de la red neuronal precisa durante el desarrollo.
Tipos de reelers
Existen dos tipos de mutación del reeler:
Mutación Albany2 (Reln(rl-Alb2) [3]
Mutación de Orleans (Reln-rl-orl o rl-orl), [4] en la que la reelina carece de una región C-terminal y de una parte de la octava repetición de reelina, lo que dificulta la secreción de la proteína de la célula.
Para desentrañar la cadena de señalización de la reelina, se intenta cortar la señal aguas abajo de la reelina, dejando intacta la expresión de la reelina pero creando el fenotipo reeler , a veces un fenotipo parcial, lo que confirma el papel de las moléculas aguas abajo. Los ejemplos incluyen:
Doble knock out de los receptores VLDLR y ApoER2 ; [5]
Doble knock out de las quinasas Src y Fyn . [6]
Modelo de ratón de recombinación Cre-loxP que carece de Crk y CrkL en la mayoría de las neuronas. [7] Se utilizó para demostrar que Crk/CrkL se encuentran aguas abajo de DAB1] en la vía de señalización de reelina.
Cortes de cerebro de ratones de tipo salvaje y reeler
Hallazgos patológicos clave en la estructura cerebral del reeler
Corticogénesis en un ratón de tipo salvaje. Las primeras neuronas que ocupan su lugar son las neuronas de la subplaca (amarillas). A continuación vienen las neuronas de la placa cortical (negras), que migran más allá del nivel de la subplaca. Las neuronas generadas posteriormente se dibujan de forma cada vez más brillante.Corticogénesis en un ratón mutante Reeler. Nótese la denominada "corteza invertida", las capas celulares desorganizadas y los ángulos oblicuos de las fibras gliales radiales .
Inversión de capas corticales.
Las células de la subplaca se ubican de forma anormal en la zona subpial por encima de la placa cortical. Esto dificulta su función de establecer los circuitos transitorios entre los axones talámicos entrantes y las células de la capa IV de la placa cortical. Los axones talámicos tienen que crecer más allá de la placa cortical para alcanzar las células de la subplaca mal posicionadas en la llamada superplaca y luego volver a bajar para contactar con sus objetivos apropiados. [8] [9] [10] Esto crea una curiosa conexión talamocortical en "bucle" que se observa en el cerebro adulto de un releer.
Dispersión de neuronas dentro de las capas corticales.
No se logra establecer una capa de células granulares diferenciada en el giro dentado. El giro dentado normal muestra una clara segregación de células granulares y células musgosas hiliares, que se identifican, respectivamente, por su expresión de calbindina y calretinina . [11] En el giro dentado de reeler, los dos tipos de células se entremezclan. [12]
Crecimiento deficiente de las dendritas. [13]
En un estudio, se demostró que los ratones reeler tenían una hiperlocomoción atenuada inducida por metanfetamina , que también se redujo mediante una interrupción dirigida de la actividad de reelina en ratones de tipo salvaje. Los ratones reeler en el mismo estudio demostraron una disminución en la función dopaminérgica mediada por los receptores D1 y D2 junto con una cantidad reducida de receptores D1\D2. [14]
Ratón reeler heterocigoto
Los ratones reeler heterocigotos, también conocidos como HRM , si bien carecen del fenotipo aparente observado en los reeler homocigotos, también muestran algunas anomalías cerebrales debido al déficit de reelina.
Los ratones heterocigotos (rl/+) expresan reelina al 50% de los niveles de tipo salvaje y tienen cerebros macroscópicamente normales, pero presentan una pérdida progresiva durante el envejecimiento de un objetivo neuronal de la acción de la reelina, las células de Purkinje . [15]
Los estudios revelan un déficit del 16% en el número de células de Purkinje en animales de 3 meses (+/rl) y del 24% en animales de 16 meses: sorprendentemente este déficit solo está presente en los machos (+/rl), mientras que las hembras se mantienen.
Historia de la investigación
La primera mención de la mutación del ratón reeler se remonta a 1951. [17] En los últimos años, los estudios histopatológicos revelaron que el cerebelo reeler había disminuido drásticamente de tamaño y que la organización laminar normal presente en varias regiones cerebrales estaba alterada (Hamburgh, 1960). En 1995, Tom Curran y sus colegas descubrieron el gen RELN y la proteína reelina en el cromosoma 7q22. [18]
Véase también
La rata temblorosa Kawasaki tiene una expresión reducida de reelina debido a un error de empalme del gen reelina.
^ Hartfuss E, Forster E, Bock HH, Hack MA, Leprince P, Luque JM, Herz J, Frotscher M, Gotz M (2003). "La señalización de reelina afecta directamente la morfología de la glía radial y la maduración bioquímica". Desarrollo . 130 (19): 4597–609. doi : 10.1242/dev.00654 . hdl : 10261/333510 . PMID 12925587.
^ Weiss KH, Johanssen C, Tielsch A, Herz J, Deller T, Frotscher M, Förster E (2003). "Malformación del andamiaje glial radial en el giro dentado de ratones reeler, ratones scrambler y ratones deficientes en ApoER2/VLDLR". J. Comp. Neurol . 460 (1): 56–65. doi :10.1002/cne.10644. PMID 12687696. S2CID 25876741.
^ Royaux I, Bernier B, Montgomery JC, Flaherty L, Goffinet AM (1997). "Reln(rl-Alb2), un alelo de reeler aislado de una prueba de clorambucilo, se debe a una inserción de IAP con omisión de exón". Genómica . 42 (3): 479–82. doi :10.1006/geno.1997.4772. PMID 9205121.
^ Lalonde R, Hayzoun K, Derer M, Mariani J, Strazielle C (2004). "Evaluación neuroconductual de ratones mutantes Reln-rl-orl y correlaciones con la actividad de la citocromo oxidasa". Neurosci. Res . 49 (3): 297–305. doi :10.1016/j.neures.2004.03.012. PMID 15196778. S2CID 46367217.
^ Trommsdorff M, Gotthardt M, Hiesberger T, Shelton J, Stockinger W, Nimpf J, Hammer RE, Richardson JA, Herz J (junio de 1999). "Alteración de la migración neuronal similar a la provocada por Reeler/Disabled en ratones knock-out que carecen del receptor VLDL y del receptor ApoE 2". Cell . 97 (6): 689–701. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80782-5 . PMID 10380922.
^ Kuo G, Arnaud L, Kronstad-O'Brien P, Cooper JA (septiembre de 2005). "La ausencia de Fyn y Src provoca un fenotipo similar al de Reeler". J. Neurosci. 25 (37): 8578–86. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1656-05.2005 . PMC 6725670 . PMID 16162939.
^ Park TJ, Curran T (diciembre de 2008). "Crk y CrkL desempeñan funciones superpuestas esenciales aguas abajo de Dab1 en la vía Reelin". J. Neurosci. 28 (50): 13551–62. doi :10.1523/JNEUROSCI.4323-08.2008. PMC 2628718 . PMID 19074029.
^ Molnár Z, Blakemore C (1992). "¿Cómo se guían los axones talamocorticales en el ratón reeler?". Soc. Neurosci. Abstr . 18 : 778.
^ Molnár Z, Blakemore C (1995). "¿Cómo encuentran los axones talámicos su camino hacia la corteza?". Trends Neurosci . 18 (9): 389–397. doi :10.1016/0166-2236(95)93935-q. PMID 7482804. S2CID 33802783.
^ Molnar Z, Adams R, Goffinet AM, Blakemore C (1998). "El papel de las primeras células corticales postmitóticas en el desarrollo de la inervación talamocortical en el ratón reeler". J. Neurosci . 18 (15): 5746–65. doi : 10.1523/jneurosci.18-15-05746.1998 . PMC 6793036 . PMID 9671664.
^ Liu Y, Fujise N, Kosaka T (1996). " Distribución de la inmunorreactividad de la calretinina en el giro dentado del ratón. I. Descripción general. Exp". Brain Res . 108 (3): 389–403. doi :10.1007/bf00227262. PMID 8801119. S2CID 13329866.
^ Drakew A, Deller T, Heimrich B, Gebhardt C, Del Turco D, Tielsch A, Förster E, Herz J, Frotscher M (2002). "Células granulares dentadas en mutantes reeler y ratones knock out para VLDLR y ApoER2". Exp. Neurol . 176 (1): 12–24. doi :10.1006/exnr.2002.7918. PMID 12093079. S2CID 35575194.
^ Niu S, Renfro A, Quattrocchi CC, Sheldon M, D'Arcangelo G (enero de 2004). "La reelina promueve el desarrollo de las dendritas del hipocampo a través de la vía VLDLR/ApoER2-Dab1". Neuron . 41 (1): 71–84. doi : 10.1016/s0896-6273(03)00819-5 . PMID 14715136.
^ Matsuzaki H, Minabe Y, Nakamura K, Suzuki K, Iwata Y, Sekine Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Suda S, Takei N, Nakahara D, Hashimoto K, Nairn AC, Mori N, Sato K (2007). "La interrupción de la señalización de reelin atenúa la hiperlocomoción inducida por metanfetamina". euros. J. Neurociencias . 25 (11): 3376–84. doi :10.1111/j.1460-9568.2007.05564.x. PMID 17553006. S2CID 42457893.
^ Hadj-Sahraoui N, Frederic F, Delhaye-Bouchaud N, Mariani J (1996). "Efecto del género sobre la pérdida de células de Purkinje en el cerebelo del ratón carretero heterocigoto". J. Neurogenet . 11 (1–2): 45–58. doi :10.3109/01677069609107062. PMID 10876649.
^ Ammassari-Teule M, Sgobio C, Biamonte F, Marrone C, Mercuri NB, Keller F (marzo de 2009). "La haploinsuficiencia de reelina reduce la densidad de neuronas PV+ en regiones circunscritas del cuerpo estriado y altera selectivamente los comportamientos basados en el cuerpo estriado". Psicofarmacología . 204 (3): 511–21. doi :10.1007/s00213-009-1483-x. PMID 19277610. S2CID 24861541.
^ Falconer, DS (1951). "Dos nuevos mutantes, 'trembler' y 'reeler', con acciones neurológicas en el ratón doméstico ( Mus musculus L.)". Journal of Genetics . 50 (2): 192–205. doi :10.1007/BF02996215. PMID 24539699. S2CID 37918631.
^ D'Arcangelo G, Miao GG, Chen SC, Soares HD, Morgan JI, Curran T (1995). "Una proteína relacionada con las proteínas de la matriz extracelular eliminadas en el mutante de ratón reeler". Nature . 374 (6524): 719–723. Bibcode :1995Natur.374..719D. doi :10.1038/374719a0. PMID 7715726. S2CID 4266946.
Enlaces externos
Desarrollo de la corteza cerebral: III. La mutación Reeler - por el Dr. Paul J. Lombroso
