Las proteasas aspárticas (también "proteasas aspartil", "endopeptidasas aspárticas") son un tipo catalítico de enzimas proteasas que utilizan una molécula de agua activada unida a uno o más residuos de aspartato para la catálisis de sus sustratos peptídicos. En general, tienen dos aspartatos altamente conservados en el sitio activo y son óptimamente activas a pH ácido . Casi todas las proteasas aspartil conocidas son inhibidas por la pepstatina . [1]
Se han caracterizado las endopeptidasas aspárticas EC 3.4.23. de origen vertebrado, fúngico y retroviral. [2] Más recientemente, se han descrito endopeptidasas aspárticas asociadas con el procesamiento de la prepilina bacteriana tipo 4 [3] y la preflagelina arqueana. [4] [5]
Las proteasas aspárticas eucariotas incluyen pepsinas , catepsinas y reninas . Tienen una estructura de dos dominios, que surge de la duplicación ancestral. Las proteasas retrovirales y retrotransposónicas ( proteasas aspartil retrovirales ) son mucho más pequeñas y parecen ser homólogas a un solo dominio de las proteasas aspartil eucariotas. Cada dominio contribuye con un residuo catalítico Asp, con una hendidura de sitio activo extendida localizada entre los dos lóbulos de la molécula. Un lóbulo probablemente haya evolucionado del otro a través de un evento de duplicación génica en el pasado distante. En las enzimas modernas, aunque las estructuras tridimensionales son muy similares, las secuencias de aminoácidos son más divergentes, excepto por el motivo del sitio catalítico, que está muy conservado. La presencia y posición de puentes disulfuro son otras características conservadas de las peptidasas aspárticas.
Las proteasas de aspartilo son una familia de proteasas muy específicas: tienden a escindir enlaces dipeptídicos que tienen residuos hidrofóbicos, así como un grupo beta-metileno. A diferencia de las proteasas de serina o cisteína, estas proteasas no forman un intermediario covalente durante la escisión. Por lo tanto, la proteólisis se produce en un solo paso.
Si bien se han propuesto varios mecanismos diferentes para las aspartil proteasas, el más ampliamente aceptado es un mecanismo ácido-base general que implica la coordinación de una molécula de agua entre los dos residuos de aspartato altamente conservados . [6] [7] Un aspartato activa el agua abstrayendo un protón, lo que permite que el agua realice un ataque nucleofílico en el carbono carbonílico del enlace escindible del sustrato , generando un intermedio oxianión tetraédrico estabilizado por enlace de hidrógeno con el segundo ácido aspártico. La reorganización de este intermedio conduce a la protonación de la amida escindible que da como resultado la división del péptido sustrato en dos péptidos producto.
La pepstatina es un inhibidor de las aspartato proteasas. [1]
Se conocen cinco superfamilias (clanes) de proteasas aspárticas, cada una de las cuales representa una evolución independiente del mismo sitio activo y mecanismos . Cada superfamilia contiene varias familias con secuencias similares. La clasificación sistemática MEROPS nombra a estos clanes alfabéticamente.
Muchas endopeptidasas aspárticas eucariotas (familia de peptidasas MEROPS A1) se sintetizan con señales y propéptidos . Los propéptidos de endopeptidasas similares a la pepsina animal forman una familia distinta de propéptidos, que contienen un motivo conservado de aproximadamente 30 residuos de longitud. En el pepsinógeno A, los primeros 11 residuos de la secuencia de pepsina madura son desplazados por residuos del propéptido. El propéptido contiene dos hélices que bloquean la hendidura del sitio activo , en particular el residuo Asp11 conservado , en la pepsina, enlaces de hidrógeno a un residuo Arg conservado en el propéptido. Este enlace de hidrógeno estabiliza la conformación del propéptido y probablemente sea responsable de desencadenar la conversión de pepsinógeno a pepsina en condiciones ácidas . [8] [9]
BACE1 ; BACE2 ; CTSD ; CTSE ; NAPSA ; PGA5 ; PGC ; REN ;
