La efedrina es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) que a menudo se usa para prevenir la presión arterial baja durante la anestesia . [7] También se ha utilizado para el asma , la narcolepsia y la obesidad , pero no es el tratamiento preferido. [7] No está claro su beneficio en la congestión nasal . [7] Puede tomarse por vía oral o mediante inyección en un músculo , una vena o justo debajo de la piel . [7] El inicio con el uso intravenoso es rápido, mientras que la inyección en un músculo puede tardar 20 minutos y por vía oral puede tardar una hora en surtir efecto. [7] Cuando se administra por inyección dura aproximadamente una hora y cuando se toma por vía oral puede durar hasta cuatro horas. [7]
Los efectos secundarios comunes incluyen dificultad para dormir, ansiedad, dolor de cabeza, alucinaciones , presión arterial alta , frecuencia cardíaca rápida , pérdida de apetito y retención urinaria. [7] Los efectos secundarios graves incluyen derrames cerebrales y ataques cardíacos . [7] Si bien es probable que sea seguro durante el embarazo, su uso en esta población está poco estudiado. [8] [9] No se recomienda su uso durante la lactancia . [9] La efedrina actúa aumentando la actividad de los receptores adrenérgicos α y β . [7]
La efedrina se aisló por primera vez en 1885 y comenzó a utilizarse comercialmente en 1926. [10] [11] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] Está disponible como medicamento genérico . [7] Normalmente se puede encontrar en plantas del género Ephedra . [7] Los suplementos dietéticos de venta libre que contienen efedrina son ilegales en los Estados Unidos, [7] con la excepción de los utilizados en la medicina tradicional china , donde su presencia es notada por má huáng . [7]
La efedrina es un simpaticomimético no catecolaminérgico con efectos cardiovasculares similares a los de la adrenalina /epinefrina: aumento de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la contractilidad. Al igual que la pseudoefedrina, es un broncodilatador , aunque la pseudoefedrina tiene un efecto considerablemente menor. [13] [14]
La efedrina puede disminuir el mareo , pero se ha utilizado principalmente para disminuir los efectos sedantes de otros medicamentos utilizados para el mareo. [15] [16]
También se ha descubierto que la efedrina tiene una capacidad de respuesta rápida y duradera en el síndrome miasténico congénito en la primera infancia y también en adultos con una nueva mutación COLQ . [17]
La efedrina se administra mediante bolos intravenosos. La redosificación generalmente requiere dosis mayores para compensar el desarrollo de taquifilaxia , que se atribuye al agotamiento de las reservas de catecolaminas. [13]
La efedrina promueve una modesta pérdida de peso a corto plazo , [18] específicamente la pérdida de grasa, pero se desconocen sus efectos a largo plazo. [19] En ratones, se sabe que la efedrina estimula la termogénesis en el tejido adiposo marrón , pero debido a que los humanos adultos solo tienen pequeñas cantidades de grasa marrón, se supone que la termogénesis tiene lugar principalmente en el músculo esquelético . La efedrina también disminuye el vaciamiento gástrico . Las metilxantinas como la cafeína y la teofilina tienen un efecto sinérgico con la efedrina con respecto a la pérdida de peso. Esto llevó a la creación y comercialización de productos compuestos. [20] Uno de ellos, conocido como pila ECA , contiene efedrina con cafeína y aspirina. Es un suplemento popular que toman los culturistas que buscan reducir la grasa corporal antes de una competición. [21] Una revisión sistemática de 2021 encontró que la efedrina provocó una pérdida de peso de 2 kilogramos (4,4 libras) mayor que el placebo, un aumento de la frecuencia cardíaca y una reducción del LDL y un aumento del HDL , sin una diferencia estadísticamente significativa en la presión arterial . [22]
La efedrina está disponible como medicamento farmacéutico con receta médica en forma de solución intravenosa , bajo marcas que incluyen Akovaz, Corphedra, Emerphed y Rezipres, así como en formas genéricas , en los Estados Unidos . [23] [24] También está disponible sin receta en forma de tabletas orales de 12,5 y 25 mg para usar como broncodilatador y como aerosol nasal de concentración al 0,5% para usar como descongestionante . [24] El medicamento también está disponible en combinación con guaifenesina en forma de tabletas y líquidos orales. [24] La efedrina se proporciona como clorhidrato o sal sulfato en formulaciones farmacéuticas. [23] [24]
La efedrina no debe usarse junto con ciertos antidepresivos, a saber, inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI), ya que esto aumenta el riesgo de síntomas debido a niveles séricos excesivos de norepinefrina.
El bupropión es un ejemplo de antidepresivo con una estructura similar a la anfetamina similar a la efedrina y es un NDRI. Su acción se parece más a la anfetamina que a la fluoxetina en que su principal modo de acción terapéutica implica la noradrenalina y, en menor grado, la dopamina, pero también libera algo de serotonina de las hendiduras presinápticas. No debe usarse con efedrina, ya que puede aumentar la probabilidad de efectos secundarios.
La efedrina debe usarse con precaución en pacientes con reposición inadecuada de líquidos, función suprarrenal alterada, hipoxia , hipercapnia , acidosis , hipertensión , hipertiroidismo , hipertrofia prostática , diabetes mellitus , enfermedad cardiovascular , durante el parto si la presión arterial materna es >130/80 mmHg, y durante la lactancia. [25]
Las contraindicaciones para el uso de efedrina incluyen: glaucoma de ángulo cerrado , feocromocitoma , hipertrofia septal asimétrica (estenosis subaórtica hipertrófica idiopática), terapia concomitante o reciente (14 días anteriores) con inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), anestesia general con hidrocarburos halogenados (particularmente halotano). , taquiarritmias o fibrilación ventricular, o hipersensibilidad a la efedrina u otros estimulantes. [ cita necesaria ]
La efedrina no debe usarse en ningún momento durante el embarazo a menos que lo indique específicamente un médico calificado y solo cuando no haya otras opciones disponibles. [25]
La efedrina es un compuesto natural potencialmente peligroso; Hasta 2004, [actualizar]la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. había recibido más de 18.000 informes de efectos adversos en personas que lo utilizaban. [26]
Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) son más comunes con la administración sistémica (p. ej., inyección o administración oral) en comparación con la administración tópica (p. ej., instilaciones nasales). Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con efedrina incluyen: [27]
La efedrina, una amina simpaticomimética , actúa sobre parte del sistema nervioso simpático (SNS). El principal mecanismo de acción se basa en su estimulación indirecta del sistema de receptores adrenérgicos al aumentar la actividad de la norepinefrina en los receptores postsinápticos α y β. [28] La presencia de interacciones directas con los receptores α es poco probable, pero sigue siendo controvertida. [14] [29] [30] La L -efedrina, y particularmente su estereoisómero norpseudoefedrina (que también está presente en Catha edulis ) tiene efectos simpaticomiméticos indirectos y, debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica , es un estimulante del SNC similar. a las anfetaminas , pero menos pronunciado, ya que libera noradrenalina y dopamina en la sustancia negra . [31]
La presencia de un grupo N - metilo disminuye las afinidades de unión en los receptores α, en comparación con la norefedrina. La efedrina, sin embargo, se une mejor que la N -metilefedrina , que tiene un grupo metilo adicional en el átomo de nitrógeno. Además, la orientación estérica del grupo hidroxilo es importante para la unión al receptor y la actividad funcional. [29]
Se ha revisado la farmacocinética de la efedrina. [32]
La efedrina es una amina simpaticomimética y una anfetamina sustituida . Es similar en estructura molecular a la fenilpropanolamina , la metanfetamina y la epinefrina (adrenalina). Químicamente, es un alcaloide con un esqueleto de fenetilamina que se encuentra en varias plantas del género Ephedra (familia Ephedraceae ). Actúa principalmente aumentando la actividad de la noradrenalina (noradrenalina) sobre los receptores adrenérgicos . [28] [33] Generalmente se comercializa como sal clorhidrato o sulfato.
La efedrina es una anfetamina sustituida y un análogo estructural de la metanfetamina . Se diferencia de la metanfetamina sólo por la presencia de un grupo hidroxilo (—OH).
El clorhidrato de efedrina tiene un punto de fusión de 187-188 °C. [34]
La efedrina presenta isomería óptica y tiene dos centros quirales , dando lugar a cuatro estereoisómeros . Por convención, el par de enantiómeros con la estereoquímica (1 R ,2 S ) y (1 S ,2 R ) se denomina efedrina, mientras que el par de enantiómeros con la estereoquímica (1 R ,2 R ) y (1 S ,2 S ) se llama pseudoefedrina.
El isómero que se comercializa es la (−)-(1 R ,2 S )-efedrina. [35]
En el anticuado sistema D / L, la (+)-efedrina también se denomina D -efedrina y la (-)-efedrina como L -efedrina (en cuyo caso, en la proyección de Fisher , el anillo de fenilo está dibujado en la parte inferior). [35] [36]
A menudo se confunde el sistema D / L (con versalitas ) y el sistema d/l (con minúsculas ). El resultado es que la L-efedrina levógira se denomina erróneamente L -efedrina y la D-pseudoefedrina dextrógira (el diastereómero) erróneamente D -pseudoefedrina.
Los nombres IUPAC de los dos enantiómeros son (1 R , 2 S ) - respectivamente (1 S , 2 R ) -2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol. Un sinónimo es eritroefedrina .
La efedrina se puede cuantificar en sangre, plasma u orina para controlar un posible abuso por parte de los atletas, confirmar un diagnóstico de intoxicación o ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Muchas pruebas comerciales de inmunoanálisis dirigidas a las anfetaminas presentan reacciones cruzadas apreciables con la efedrina, pero las técnicas cromatográficas pueden distinguir fácilmente la efedrina de otros derivados de fenetilamina. Las concentraciones de efedrina en sangre o plasma suelen oscilar entre 20 y 200 μg/l en personas que toman el fármaco de forma terapéutica, entre 300 y 3 000 μg/l en adictos o pacientes intoxicados y entre 3 y 20 mg/l en casos de sobredosis mortal aguda. El límite actual de efedrina en la orina de un atleta de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) es de 10 μg/ml. [37] [38] [39] [40]
La efedrina en su forma natural, conocida como máhuáng (麻黄) en la medicina tradicional china , está documentada en China desde la dinastía Han (206 a. C. – 220 d. C.) como antiasmático y estimulante. [41] En la medicina tradicional china, máhuáng se ha utilizado como tratamiento para el asma y la bronquitis durante siglos. [42]
En 1885, la síntesis química de la efedrina fue realizada por primera vez por el químico orgánico japonés Nagai Nagayoshi basándose en su investigación sobre las medicinas herbarias tradicionales japonesas y chinas .
La fabricación industrial de efedrina en China comenzó en la década de 1920, cuando Merck comenzó a comercializar y vender la droga como efetonina. Las exportaciones de efedrina de China a Occidente crecieron de 4 a 216 toneladas entre 1926 y 1928. [43]
La efedrina se introdujo por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en 1926. [26]
Se introdujo en 1948 en las gotas nasales Vicks Vatronol (ahora descontinuadas) que contenían sulfato de efedrina como ingrediente activo para una rápida descongestión nasal.
Como fenetilamina , la efedrina tiene una estructura química similar a la de las anfetaminas y es un análogo de la metanfetamina que tiene la estructura de la metanfetamina con un grupo hidroxilo en la posición β . Debido a la similitud estructural de la efedrina con la metanfetamina, se puede utilizar para crear metanfetamina mediante una reducción química en la que se elimina el grupo hidroxilo de la efedrina; esto ha convertido a la efedrina en un precursor químico muy buscado en la fabricación ilícita de metanfetamina .
El método más popular para reducir efedrina a metanfetamina es similar a la reducción de Birch , en el sentido de que utiliza amoníaco anhidro y litio metálico en la reacción. El segundo método más popular utiliza fósforo rojo y yodo en la reacción con efedrina. Además, la efedrina se puede sintetizar en metcatinona mediante oxidación simple . Como tal, la efedrina figura como precursor de la tabla I en la Convención de las Naciones Unidas contra el tráfico ilícito de estupefacientes y sustancias psicotrópicas . [44]
En síntesis química , la efedrina se utiliza en grandes cantidades como grupo auxiliar quiral . [45]
En la síntesis de saquinavir , el semiácido se resuelve como su sal con l-efedrina.
En enero de 2002, Health Canada emitió un retiro voluntario de todos los productos de efedrina que contenían más de 8 mg por dosis, todas las combinaciones de efedrina con otros estimulantes como la cafeína y todos los productos de efedrina comercializados para indicaciones de pérdida de peso o culturismo, citando un riesgo grave. para la salud. [46] La efedrina todavía se vende como descongestionante nasal oral [47] en pastillas de 8 mg como producto natural para la salud, con un límite de 0,4 g (400 mg) por paquete, el límite establecido por la Ley de Sustancias y Drogas Controladas tal como es considerado como Precursor Clase A. [48]
En 1997, la FDA propuso una regulación sobre la efedra (la hierba de la que se obtiene la efedrina), que limitaba la dosis de efedra a 8 mg (de efedrina activa) con no más de 24 mg por día. [49] Esta regla propuesta fue retirada, en parte, en 2000 debido a "preocupaciones sobre la base de la agencia para proponer un cierto nivel de ingrediente dietético y un límite de duración de uso para estos productos". [50] En 2004, la FDA creó una prohibición sobre los alcaloides de efedrina comercializados por motivos distintos del asma, resfriados, alergias, otras enfermedades o el uso tradicional asiático. [51] El 14 de abril de 2005, el Tribunal de Distrito de EE.UU. para el Distrito de Utah dictaminó que la FDA no tenía pruebas adecuadas de que las dosis bajas de alcaloides de efedrina en realidad no fueran seguras, [52] pero el 17 de agosto de 2006, el Tribunal de Distrito de EE.UU. Las apelaciones del Décimo Circuito en Denver confirmaron la norma final de la FDA que declaraba adulterados todos los suplementos dietéticos que contienen alcaloides de efedrina y, por lo tanto, ilegal su comercialización en los Estados Unidos. [53] Además, la efedrina está prohibida por la NCAA, MLB, NFL y PGA. [54] Sin embargo, la efedrina sigue siendo legal en muchas aplicaciones fuera de los suplementos dietéticos. Actualmente, las compras son limitadas y monitoreadas, con detalles específicos que varían de un estado a otro.
La Cámara aprobó la Ley de Lucha contra la Epidemia de Metanfetamina de 2005 como una enmienda a la renovación de la Ley USA PATRIOT . Promulgada por el presidente George W. Bush el 6 de marzo de 2006, la ley modificó el Código de EE. UU. (21 USC 830) relativo a la venta de productos que contienen efedrina y la droga estrechamente relacionada pseudoefedrina . Ambas sustancias se utilizan como precursores en la producción ilícita de metanfetamina , y para desalentar ese uso el estatuto federal incluyó los siguientes requisitos para los comerciantes que venden estos productos:
La ley establece regulaciones similares para las compras por correo, excepto que el límite de ventas mensual es de 7,5 g.
Como hierba o té puro, el má huáng , que contiene efedrina, todavía se vende legalmente en Estados Unidos. La ley restringe/prohíbe su venta como suplemento dietético (pastilla) o como ingrediente/aditivo de otros productos, como pastillas para adelgazar.
La efedrina y todas las especies de Ephedra que la contienen se consideran sustancias de la Lista 4 según el Estándar de Venenos . Un medicamento de la Lista 4 se considera un medicamento solo con receta o un remedio para animales con receta: sustancias cuyo uso o suministro debe ser realizado por personas autorizadas por la legislación estatal o territorial para prescribir y debe estar disponible a través de un farmacéutico con receta. bajo el Estándar de Venenos .
En Sudáfrica, la efedrina pasó a la lista 6 el 27 de mayo de 2008, [55] por lo que las tabletas de efedrina pura sólo se venden con receta. Las píldoras que contienen efedrina hasta 30 mg por tableta en combinación con otros medicamentos todavía están disponibles sin receta, esquemas 1 y 2, para los senos nasales, los resfriados y la influenza.
La efedrina estuvo disponible gratuitamente en las farmacias de Alemania hasta 2001. Posteriormente, el acceso estuvo restringido ya que en su mayoría se compraba para usos no indicados. Del mismo modo, la efedra sólo se puede comprar con receta médica. Desde abril de 2006, todos los productos, incluidas las partes de plantas, que contienen efedrina sólo están disponibles con receta médica. [56]
La efedrina se obtiene de la planta Ephedra sinica y de otros miembros del género Ephedra , de donde deriva el nombre de la sustancia. En China se producen a gran escala las materias primas para la fabricación de efedrina y medicinas tradicionales chinas. En 2007, las empresas producían para la exportación efedrina por valor de 13 millones de dólares a partir de 30.000 toneladas de efedra al año, o aproximadamente diez veces la cantidad utilizada en la medicina tradicional china. [57]
La mayor parte de la l-efedrina que se produce hoy en día para uso médico oficial se fabrica sintéticamente, ya que el proceso de extracción y aislamiento de E. sinica es tedioso y ya no es rentable. [58] [ ¿ fuente poco confiable? ]
Durante mucho tiempo se pensó que la efedrina provenía de la modificación del aminoácido L -fenilalanina. [61] La L -fenilalanina sería descarboxilada y posteriormente atacada con ω-aminoacetofenona. La metilación de este producto produciría entonces efedrina. Desde entonces, esta vía ha sido refutada. [61] Una nueva vía propuesta sugiere que la fenilalanina forma primero cinamoil-CoA a través de las enzimas fenilalanina amoníaco-liasa y acil CoA ligasa. [59] Luego, la cinamoil-CoA se hace reaccionar con una hidratasa para unir el grupo funcional alcohol. Luego, el producto se hace reaccionar con una retroaldolasa, formando benzaldehído . El benzaldehído reacciona con el ácido pirúvico para unir una unidad de 2 carbonos. Luego, este producto sufre transaminación y metilación para formar efedrina y su estereoisómero, pseudoefedrina. [60]
Demandados-apelantes, 459 F.3d 1033 (10th Cir. 2006)
