La cereulida es una toxina producida por algunas cepas de Bacillus cereus , Bacillus megaterium y especies relacionadas. Es una potente citotoxina que destruye las mitocondrias . Provoca náuseas y vómitos .
La cereulida actúa como ionóforo con una alta afinidad por los cationes de potasio . La exposición a la cereulida provoca la pérdida del potencial de membrana y el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. [1] [2] Se cree que las náuseas y los vómitos son causados por la unión de la cereulida y la activación de los receptores 5-HT 3 , lo que conduce a una mayor estimulación del nervio vago aferente . [3]
La cereulida es un dodecadepsipéptido cíclico similar a la valinomicina ; contiene tres repeticiones de cuatro aminoácidos : D- Oxy - Leu —D- Ala —L-Oxy -Val —L-Val. Se produce mediante un sistema de síntesis de péptidos no ribosómicos (NRPS) dedicado en B. cereus . [4]
Las esporas de las cepas de B. cereus y especies relacionadas que producen cereulida son mucho más resistentes al calor que las esporas de las cepas que no producen cereulida. La toxina no pierde su actividad al esterilizarla en autoclave , cocinarla u hornearla. [1]
En Bacillus cereus , la biosíntesis de cereulida ocurre por la sintetasa de péptidos no ribosómicos de las proteínas heterodímeras CesA y CesB. En la sintetasa de péptidos no ribosómicos, se agregan, modifican y unen aminoácidos individuales. La adición es facilitada por el dominio de adenilación (A). La modificación es realizada por los dominios de cetorreductasa (KR) y epimerización (E). Finalmente, los péptidos en crecimiento están unidos por dominios de condensación. El transporte entre dominios es facilitado por una proteína transportadora de péptidos o dominio de tiolación (T), que alberga la cadena de péptidos en crecimiento. Además, el módulo final utiliza un dominio de tioesterasa (TE) para escindir y ciclar el producto peptídico final. [4]
Los péptidos producidos a partir de CesA y CesB están unidos con un enlace éster en lugar de amida; dada la estructura cíclica de la cereulida, este enlace éster cíclico (o lactona) hace que la cereulida sea un depsipéptido. [4]
CesA es una proteína heterodímera de 387 kDa compuesta por los módulos CesA1 y CesA2. CesA1 añade ácido cetoisocaproico al dominio de adenilación. El dominio de tiolación moverá luego el ácido cetoisocaproico a lo largo del dominio de cetorreductasa, que reduce el ácido cetoisocaproico a ácido D-α-hidroxiisocaproico con el cofactor NADPH. En el módulo CesA2, se añade L-alanina al dominio de adenilación. El dominio de condensación facilitará un ataque nucleofílico de la amina libre de la L-alanina sobre el tioéster del ácido D-α-hidroxiisocaproico (D-HIC) en el módulo CesA1. Este evento vincula los péptidos y sitúa la molécula peptídica en crecimiento en el dominio de tiolación de CesA2. A continuación, un dominio de epimerización cambia la estereoquímica de la L-alanina (L-Ala) a D-alanina (D-Ala). [4]
CesB es una proteína heterodímera de 305 kDa compuesta por los módulos CesB1 y CesB2. CesB1 se comporta de manera casi idéntica a CesA1, a la que se le añadió y redujo el ácido cetoisocaproico; sin embargo, el sustrato ácido α-cetoisovalérico se reduce a ácido L-α-hidroxiisovalérico (L-HIV). Además, un dominio de condensación al final de CesA (más allá de CesA2) facilita la formación de ésteres entre L-HIV y el péptido D-HIC-D-Ala. [4]
A continuación, CesB2 añade L-valina (L-Val) al dominio de adenilación, y el dominio de condensación facilita el ataque nucleofílico de la amina de L-Val sobre el tioéster D-HIC-D-Ala-L-HIV, lo que crea un tetrapéptido D-HIC-D-Ala-L-HIV-L-Val sobre el dominio de tiolación de CesB2. Finalmente, el dominio final de tioesterasa combina tres unidades del tetrapéptido antes mencionado entre el grupo α-hidroxilo de D-HIC y el tioéster de un L-Val de otro tetrapéptido. Finalmente, se forman tres ésteres durante esta ciclización de 3 tetrapéptidos. El depsipéptido cíclico resultante, que contiene unidades alternadas de ésteres y amidas, es la cereulida. [4]
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