En 1988, Kusama volvió a Japón, en donde se encontró una ambiente artístico mucho más conservador que el de Nueva York.

"Cuando pienso en mi vida en Kyoto", ella decía, "me dan ganas de vomitar".

[7]​ Hacia la década de 1950, Kusama representaba formas naturales abstractas en acuarela, gouache y aceite en papel, principalmente.

Comenzó a cubrir superficies (paredes, suelos, lienzos y más adelante objetos del hogar y cuerpos desnudos) con lunares, los cuales se convertieron en la marca personal de su trabajo.

[12]​ Durante su estancia en Estados Unidos, se granjeó reputación como líder en el movimiento avant-garde.

Por esta época fue hospitalizada frecuentemente por exceso de trabajo, y O’Keeffe convenció a su propio marchante de comprar varias piezas para ayudar económicamente a Kusama.

[9]​ En 1968, Kusama presidió el happening "Boda Homosexual" en la Iglesia de la Autodestrucción en la calle 33 Walker en Nueva York donde actuó junto con Fleetwood Mac y Country Joe and the Fish en Fillmore East, Nueva York.

Tan pronto como esta obra fue instalada en el pasto fuera del pabellón italiano, Kusama vestida con un kimono dorado, comenzó a vender cada esfera en $2 dólares, hasta que los organizadores de la Bienal pusieron fin a su "negocio".

Varias versiones del "Jardín de Narciso" han sido presentadas mundialmente en diferentes localidades como Le Consortium, Dijon, en 2000; Kunstverein Braunschweig, en 2003; como parte del Whitney Biennial en Central Park, en 2004; y en el Jardín de las Tullerías en París, en 2010.

[17]​ A Kusama se le cita frecuentemente diciendo: "Si no fuera por el arte, yo me habría quitado la vida hace mucho tiempo".

[18]​ Ella continuó pintando, pero con pintura acrílica muy pigmentada sobre lienzo a gran escala.

Sus pinturas orgánicas abstractas de uno o dos colores (las "redes Infinitas") que comenzó al llegar a Nueva York, se ganaban comparaciones con el trabajo de Jackson Pollock, Mark Rothko, y Barnett Newman.

En 1959, Kusama tuvo su primera exposición solista en Nueva York en la Galería Brata, una cooperativa de artistas.

[8]​ Desde entonces Kusama ha exhibido su trabajo con Claes Oldenburg, Andy Warhol, y Jasper Johns entre otros.

Exhibió a la par de artistas Europeos como Lucio Fontana, Pol Bury, Otto Piene, y Gunther Uecker y para 1962 ella era la única artista mujer que formó parte de la aclamada exhibición grupal internacional Nul (cero) en el Stedelijk Museum en Ámsterdam.

Como parte del Festival FINA en 2007, Kusama creó Guidepost to the New Space, una vibrante instalación al aire libre para Birrarung Marr al lado del Río Yarra en Melbourne.

En 2009, los Guideposts fueron reinstalados en el Jardín Botánico Tropical Fairchild, esta vez exhibido como lomas flotantes en el lago.

Desde 2012, su trabajo ha tenido la renovación más importante de cualquier artista femenil con vida.

[36]​[37]​ Su trabajo: 'Flame of Life - Dedicated to Tu-Fu (Du-Fu)' se vendió en US$960,000 en el Art Basel/Hong Kong en mayo de 2013, el precio más alto pagado en la historia del show.