Posteriormente se interesó por la interpretación y estudió artes dramáticas en la prestigiosa Juilliard School de Nueva York.

Su debut en el cine ocurrió en 1980, interpretando a un científico que realiza experimentos consigo mismo en Estados alterados (Un viaje alucinante).

La película fue aclamada por la crítica y recibió seis nominaciones, llevándose un Óscar a mejor actriz principal para Matlin.

En 1987 realiza otra gran interpretación en Al filo de la noticia, siendo nominado por tercera vez consecutiva al premio Óscar a mejor actor principal, junto a Holly Hunter y Albert Brooks, también nominados.

Más adelante siguió la misma trayectoria, eligiendo papeles que significasen un reto para su capacidad interpretativa.

En 1993 se le ofreció el papel del Dr. Grant en Parque Jurásico, película que dirigió Steven Spielberg.