Fue un destacado taxónomo, considerándose como el fundador de la entomología descriptiva en los Estados Unidos.

Era nieto del botánico John Bartram, y sobrino del naturalista William Bartram, a quienes Say visitaba con frecuencia de niño con especímenes de mariposas y escarabajos.

En 1819-20, el Mayor Stephen Harriman Long dirigió una exploración al río Platte y las Montañas Rocosas con Thomas Say como zoólogo.

En New Harmony, Thomas Say continuó su monumental trabajo de descripción de insectos y moluscos, dirigiendo dos trabajos clásicos: Durante esos años en New Harmony, tanto Say como Lesueur experimentaron dificultades considerables.

Say era un hombre modesto, que vivía frugalmente como un ermitaño, abandonando las actividades comerciales y dedicándose a sus estudios.