[3]​ Sus primeros trabajos fueron en una pequeña empresa conocida como Charlton Comics, produciendo historias de ciencia ficción, horror y misterio.

[5]​ Colaboró con la creación de personajes como Spider-Man y Doctor Strange para Marvel.

El personaje de Spider-Man con su ansiedad, angustia y su agitada vida social engarzó bien el estilo e intereses personales de Ditko, lo cual Marvel reconoció dándole crédito como coguionista en su última etapa dibujando al personaje.

[4]​ Ditko usó estos superhéroes para exponer y explorar varios asuntos éticos, sin embargo, debido a que varios lectores encontraban los sermones en estas historias intragables, o quizás porque no estaban de acuerdo con la filosofía del artista, el trabajo de Ditko no tuvo la misma popularidad que anteriormente.

En 1975 creó el título Shade, el Hombre Cambiante, que años después fue revivida sin la intervención de Ditko.

[11]​[12]​En su mayoría se negó a dar entrevistas o hacer apariciones públicas, explicando en 1969 que, "Cuando hago un trabajo, no es mi personalidad lo que ofrezco a los lectores, sino mi arte.

[13]​Sin embargo, contribuyó con numerosos ensayos al fanzine de Robin Snyder, The Comics.

[11]​[16]​Will Eisner afirmó que Ditko tuvo un hijo fuera del matrimonio, pero esto puede haber sido una referencia confusa al sobrino.

[17]​ Ditko dijo en 2012 que no había obtenido ingresos por las cuatro películas de Spider-Man estrenadas hasta ese momento.

Otras formas en las que Ditko incorporó las visiones randianas en Spider-Man fueron haciendo que Peter Parker se volviera más agresivo, exigiendo un mejor pago por sus fotos de Spider-Man y mostrando desprecio por los manifestantes estudiantiles.