Tras el robo del mercurio rojo Sam Fisher, agente de Third Echelon, (división de la NSA), se ve obligado a infiltrarse en la red terrorista para así hallar el arma, evitar que esta sea utilizada y acabar con la red terrorista del EJB desde adentro.

Sam Fisher ahora es un agente doble, y se encontrará en una situación difícil, ahora sus aliados serán sus enemigos y sus enemigos sus aliados, sin contar con que deberá tomar decisiones difíciles de las cuales dependerá la confianza que ambas organizaciones tengan en él, lo cual afectará también al éxito de la misión.

En esta entrega se han agregado las habilidades de: nadar, tirarse al vacío en paracaídas e incluso romper el hielo por debajo del agua para acabar con nuestros enemigos.

[7]​[14]​ The Sydney Morning Herald le dio a la versión X360 las cinco estrellas y dijo que "podría ser un candidato para el juego del año".

Sin embargo, lo criticó por el "mismo viejo juego de prueba y error , se acabó demasiado rápido".