Durante la Edad Media formó parte de la Gran Moravia (Veľká Morava), siendo absorbido tras su desaparición por Polonia.
El condado real de Szepes (comitatus Scepusiensis) fue creado en la segunda mitad del siglo XII.
En la década de los 50 del siglo XIII, la frontera húngara se desplazó al norte, llegando a Podolínec y en 1260 llegó hasta el río Dunajec.
La región en torno a Hniezdne y Stará Ľubovňa, llamada "districtus Podoliensis", fue incorporada en la década de 1290.
Igualmente, se produjo una entrada importante de colonos polacos.
En 1412, y según lo acordado en el Tratado de Lubowla, trece grandes ciudades fueron cedidas a Polonia.
Tras el final de la Primera Guerra Mundial, el norte de la región se incorporó a Polonia, lo que dio origen a una larga disputa fronteriza entre Polonia y Checoslovaquia.
Desde 1996, Spiš ha sido dividida entre las actuales Regiones de Košice y Prešov y se corresponde con los distritos administrativos de Propad, Kežmarok, Stará Ľubovňa, Spišská Nová Ves, Levoča y Gelnica, a excepción de algunas pequeñas zonas.
La población actual de la región alcanza los 320.000 habitantes; casi la mitad de la población vive en ciudades, destacando Poprad (55.000), Spišská Nová Ves (39.000) y Kežmarok (17.000).