Sus padres se divorciaron cuando ella era una niña, y actualmente vive con su madre, Juliana y su padrastro, Christopher, quien despertó el interés de Sophia en la interpretación.

[1]​ Sophia Lillis comenzó a actuar cuando tenía siete años, tomando clases en el Lee Strasberg Theatre and Film Institute.

[1]​ Su primera aparición en un producto fílmico fue en el cortometraje denominado Virgil Day's Off en 2009, dirigido por su propio padrastro, Christopher Mellevold.

[2]​ Posteriormente, interpretó el rol de Addie en el cortometraje conocido como The Lipstick Stain en 2013.

[6]​ En 2020 protagonizó la serie Esta mierda me supera, estrenada en febrero en Netflix, la cual fue cancelada el 21 de agosto del mismo año debido a la pandemia por coronavirus.