Continuó su carrera en ImprovOlympic con el grupo Preponderate y más tarde en Europa, como integrante del elenco de Boom Chicago, un grupo de comediantes en idioma inglés establecido en Ámsterdam,[1]​ en el cual su hermano también fue miembro.

También hace un cameo en la película de 2008 Nick and Norah's Infinite Playlist como un ebrio que confunde al protagonista, Yugo.

[5]​ Meyers se unió al elenco de Saturday Night Live en 2001.

[6]​ En 2004, audicionó para conducir Weekend Update con Fey, pero perdió contra Amy Poehler.

[8]​[9]​ Cuando Poehler abandonó el programa durante la temporada 2008-2009, Meyers permaneció como el único presentador.

En SNL, Meyers ha personificado a varias figuras, tales como John Kerry,[2]​ Michael Caine, Anderson Cooper, Carrot Top, el Príncipe Carlos, Ryan Seacrest, Sean Penn,[2]​ Stone Phillips,[2]​ Tobey Maguire, Peyton Manning, Ben Curtis (también conocido como Dell Dude), Ty Pennington, Bill Cowher, Brian Williams, Nicollette Sheridan, Wade Robson, Donald Trump Jr., Tom Cruise y Kevin Federline.

Sus personajes recurrentes incluyen a Zach Ricky, presentador del programa de cámaras ocultas para niños llamado "Pranksters"; Nerod, el recepcionista del segmento "Appalachian Emergency Room"; David Zinger, un científico que suele insultar a sus compañeros de trabajo; DJ Johnathan Feinstein, el DJ de la cámara web de "Jarett's Room"; Dan Needler, miembro de la pareja casada "que debería estar divorciada", junto a Amy Poehler; y William Fitzpatrick, del talk show irlandés "Top o' the Morning."

Hay que cambiar las reglas porque la gente está viendo la televisión de una manera diferente".

[20]​ Meyers y su compañero de SNL Bill Hader crearon un cómic del Hombre Araña titulado "The Short Halloween".