Sus papeles más famosos son los de la doctora Elliot Reid en Scrubs, Stella Zinman en Cómo conocí a vuestra madre y Becky Conner Healy en Roseanne.
Su madre es de Rostock, Alemania pero toda su familia se mudó a Canadá en 1952.
Estuvo comprometida con su novio Jamie Afifi desde el 2006, pero nunca se casaron.
También trabajó en la serie How I Met Your Mother en el papel de Stella.
[3] Por este motivo, Chalke quiso aumentar su conocimiento sobre este cáncer consiguiendo el papel protagonista en la película de Lifetime Why I wore lipstick to my masectomy.