El terreno que ocupa Santa Cruz en la actualidad fue un asentamiento indio durante la era precolombina.

A finales del siglo XVIII, Santa Cruz se convirtió en uno de los primeros asentamientos españoles en la zona de Alta California, contando con una misión religiosa que aún hoy en día se mantiene en pie.

A finales del siglo XIX, una vez que California ya formaba parte de los Estados Unidos, Santa Cruz se convirtió en una zona residencial y turística de gran popularidad, debido a sus playas idílicas y sus bosques de sequoias.

En la actualidad, Santa Cruz es una ciudad conocida en todos los Estados Unidos por su clima moderado, su belleza natural, sus comunidades con estilos de vida alternativos, y las tendencias políticas liberales de sus habitantes.

De Portolá bautizó al río local como San Lorenzo (en honor al santo), y a las colinas circundantes como Santa Cruz.

Santa Cruz fue la duodécima misión religiosa en fundarse en el estado de California.

El condado también ha proclamado su oposición al acta Ley Patriota, la cual restringía ciertos derechos civiles de los ciudadanos estadounidenses.

Debido a su enclave en la bahía de Monterrey, es normal que haya niebla durante la noche y a primera hora de la mañana, especialmente en verano.