Su trayectoria la ha llevado a protagonizar películas alemanas, británicas, estadounidenses y francesas.

Ha recibido seis nominaciones y tres victorias en los Premio del Cine Alemán, fue galardonada con el Oso de Plata a la Mejor Actriz en el Festival de Cine de Berlín y también dos veces en los Premio del Cine Europeo a la Mejor Actriz.

En su etapa escolar, se involucró en actividades teatrales y participó en diversos talleres de actuación.

A partir de 1999 durante dos años actuó en el teatro Jena en Turingia.

Hüller habla cuatro idiomas; alemán, inglés, francés y español.

En 2016, protagonizó Toni Erdmann, comedia de Maren Ade nominada en los Premios Oscar.