Estando en contrato con el equipo inglés, Santa Cruz sería cedido en 3 ocasiones, de vuelta al Blackburn Rovers en 2011, al Real Betis ese mismo año y al Málaga en 2012, equipo que lo terminaría comprando y sería su último equipo en territorios europeos, siendo fichado por el Cruz Azul en 2015 y haciendo su regreso a su club donde iniciaría su carrera como futbolista, el club Olimpia en 2016, extendiendo su estadística goleadora, convirtiéndose actualmente en el 2.º máximo goleador histórico del club.

Santa Cruz fue criado en Luque, donde desde niño junto con sus hermanos, amigos de colegio y conocidos jugaban al futbol.

Esta fue la primera vez que había marcado un gol en tres juegos consecutivos con el Bayern Múnich.

Dos semanas más tarde, marcó un doblete en la victoria por 3-0 al VfB Stuttgart el 7 de diciembre.

Con Giovane Élber trasladado a Lyon, el Bayern Múnich firmó al delantero holandés Roy Makaay, el cual ofrecería una mayor competencia entre Santa Cruz y Claudio Pizarro para la temporada 2003-04 de la Bundesliga.

Durante este período de recuperación, pasó algún tiempo con el Bayern Múnich II en la Liga Regional Süd.

El Bayern Múnich reivindica la Bundesliga 2005-06 y se clasificó para la Liga de Campeones 2006-07.

Sin embargo, firmó un contrato de cuatro años con el Blackburn en agosto para poner fin a la especulación.

Se convirtió en un objetivo para el Manchester City después de su recepción por parte del multimillonario Abu Dhabi United Group.

Santa Cruz había hecho sólo 19 partidos de liga con el Manchester City terminó la temporada en quinta posición, en la que clasificaban para la UEFA Europa League 2010-11.

Mark Hughes, que para entonces era técnico del Fulham, había insistido en la firma de él, pero no se estableció una transferencia.

Después de que Santa Cruz pasara el reconocimiento médico, dijo; «Cuando Blackburn mostró un interés en mí, fue muy fácil decidir», para la BBC Radio Lancashire.

En diciembre, Cruzeiro había hecho una oferta por Santa Cruz y también habían ofrecido a Manchester City su alta calificación joven de 17 años de edad, Leo Bonatini, como parte del acuerdo.

Varios días más tarde, informó de que había expresado su deseo de permanecer en el real Betis para la próxima temporada, citando su amor a la afición y al club.

Santa Cruz había hecho apariciones sorpresa para Manchester City durante la gira y los amistosos de pretemporada del club.

Más tarde se informó que Santa Cruz sería baja durante tres semanas.

Paraguay terminó en el primer lugar de su respectivo grupo con 10 puntos, clasificando para la segunda ronda del torneo.

Santa Cruz marcaría el primero de la serie, pero tras una larga y dura tanda de penaltis, nuevamente vendría el turno de Roque donde esta vez lo fallaría, dejando el décimo y último penalti decisivo a manos del conjunto uruguayo, marcando y dejando Paraguay fuera del mundial.

Las actuaciones de Santa Cruz en selecciones juveniles de Paraguay le llevaron a una convocatoria para el entrenador del equipo nacional Ever Hugo Almeida para la Copa América 1999 celebrada en Paraguay.

Según Chilavert, esta acción se habría visto influenciada por Karl-Heinz Rummenigge, quien en ese entonces ocupaba el cargo de vicepresidente del Bayern de Múnich (club al que pertenecía Santa Cruz entre 1999 y 2007).

Paraguay terminó en la tercera posición del grupo B, obteniendo tres puntos por su victoria ante Trinidad y Tobago.

Santa Cruz fue seleccionado para la Copa América 2007 con el nuevo entrenador Gerardo Martino.

Paraguay terminó en el segundo lugar del grupo C, después de haber obtenido seis puntos con sus dos victorias.

Santa Cruz fue parte del once titular de Paraguay para la Copa América 2011.

Santa Cruz continuó marcando, dos goles más (contra Bolivia y Argentina) durante las eliminatorias para la Copa Mundial, y también sirvió como capitán del equipo nacional durante los últimos cuatro partidos de la campaña.

Sin embargo, Paraguay no se clasificó para la Copa del Mundo cortando una racha de cuatro mundiales consecutivos asistiendo.

El 27 de junio jugaría los cuartos frente al líder del grupo C, Brasil, partido donde a Santa Cruz le cometen falta dentro del área logrando penalti a favor de Paraguay con Derlis Gonzales igualando el partido 1-1.

[33]​ Cuenta con una canción dedicada por parte del grupo Sportfreunde Stiller, cuando éste jugaba en el Bayern de Múnich.

[34]​ Cuenta con otra canción dedicada hecha en Paraguay, que fue elaborada por Luis Chaparro y César Da Costa en 2018.

[35]​ En diciembre de 2009, Santa Cruz fue elegido por la marca deportiva Mizuno para exhibir sus productos en el ámbito internacional.