Tras pasar por varios equipos, durante la temporada de la Serie B 2004/05 jugó como titular en el Arezzo; el año siguiente el entrenador Pasquale Marino se lo llevó al Catania, con el que De Zerbi logró el ascenso a la primera división italiana, disputando un buen campeonato.
Se estrenó en los banquillos dirigiendo al Darfo Boario en la temporada 2013-14.
Posteriormente, pasó al banquillo del Foggia Calcio, donde permaneció dos años.
[8] Bajo su dirección, el modesto equipo italiano consiguió su primer empate (2-2 frente al AC Milan)[9] y su primera victoria (1-0 ante el Chievo Verona) en la élite del fútbol transalpino.
[15] Sustituyó a Graham Potter con la temporada ya comenzada, lo cual no le impidió conseguir la 6.ª posición en la Premier League con los seagulls, clasificándose para una competición europea por primera vez en su historia.