[2]​[3]​ Al terminar su vida académica se instalaría en Nueva York, donde entablaría amistad con otros pintores como Richard Smith, Ellsworth Kelly y Jack Youngerman.

Sus primeras obras fueron series inspiradas en señales de tráfico, máquinas tragaperras y logotipos comerciales antiguos.

La principal diferencia con sus coetáneos radicaba en su relación personal con Estados Unidos y con su estilo de vida.

Sus obras se basaban en los factores que marcaron la cultura estadounidense de la segunda mitad del siglo XX: la identidad nacional, la agitación política y social, el estancamiento frente a ella, el auge del consumismo, las presiones de la historia y en definitiva, el llamado sueño americano.

Indiana se ha acercado al sueño americano reconstuyéndolo y redefiniéndolo de diversas maneras: con sus obras políticas, como Alabama (1965), sus obras literarias, como The Calumet (1961), o sus autorretratos e investigaciones sobre fama e identidad, como The Metamorphosis of Norma Jean Mortenson (1963-1967).

El emblema LOVE ha sido adoptado por los skaters, siendo habitual su aparición en revistas y vídeos sobre este deporte.