En 1987, Manfred comenzó a trabajar con la Major League Baseball (MLB) durante la negociación colectiva.

El puesto había estado vacante desde que Bob DuPuy renunció en 2010.

Afirmó que sus objetivos principales como comisionado eran: acercarse a los jóvenes, abarcar la tecnología, acelerar el ritmo de juego, fortalecer las relaciones con los jugadores y crear una operación comercial más unificada.

Como comisionado, Manfred instituyó reglas antes del inicio de la temporada 2015 para abordar el ritmo de juego, incluyendo que los bateadores permanezcan en la caja del bateador y la instalación de relojes para limitar el tiempo dedicado a los recesos comerciales.

También ha defendido las franquicias de expansión, enumerando a Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal y Vancouver como posibles ubicaciones para los nuevos equipos.