Hipólito de Médicis, hijo de Juliano duque de Nemours y por tanto nieto del papa Clemente VII, había sido nombrado cardenal a los dieciocho años, pero a medida que maduraba se mostró más inclinado a la guerra que a los asuntos de la Iglesia.
Esto es evidente en el retrato que le hizo Tiziano en 1533, en Bolonia, como relata Vasari, o quizás en Venecia, como atestiguaría una fuente descubierta en el año 2000, vinculada a la intermediación de Paulo Jovio (Agosti).
Vasari menciona que además Hipólito le encargó también un segundo retrato, más pequeño, en armadura, del cual no se tiene más rastro.
Sobre un fondo neutro oscuro, los extraordinarios acordes de rojos oscuros, púrpura y amaranto del atuendo, evidencian el rostro perfectamente iluminado, en el que la expresión tiene un cierto aire seguro y cruel, adecuada a un joven condotiero.
El retrato se usó como modelo para varias reproducciones impresas.