Los jugadores controlan Leon S. Kennedy, Chris Redfield, Jake Muller y Ada Wong mientras se enfrentan a la fuerza detrás de un ataque bioterrorista mundial.

[1]​ Pero cuando el lugar es atacado por zombis, Leon S. Kennedy, amigo personal del presidente y superviviente al desastre en Raccoon City, se adentrará en el primer capítulo de esta entrega tomando una decisión muy dura, junto a su nueva compañera Helena Harper quien de alguna forma participó en la muerte del presidente ya que esta le apuntaba con su arma mientras el presidente trata de atacar a Leon.

[3]​ Ada Wong, aparecerá esta vez ante Chris Redfield como la causante del brote en China, según Derek Simmons.

Asimismo, Chris cambiará su personalidad cuando se entere de algo que lo volverá aún más pesimista.

Peor aún, confrontará el hecho de ver morir a su nuevo camarada, Piers Nivans.

Aunque se presumía muerta, Carla trata un último ataque contra la verdadera Ada, después de haberse inyectado a sí misma con una fuerte dosis del Virus C, pero es derrotada aparentemente.

En esta entrega, los zombis pueden correr, trepar y saltar hacia el jugador, mientras que algunos podrán usar armas simples como hachas y tubos; otros incluso usarán armas de fuego, pero solo si la persona antes de transformarse tenía una, debido a un instinto provocado por el virus T. Una persona se convierte en zombi por mordedura o inhalación del gas.

La característica principal de este enemigo es su garganta mutada que posee un color rojizo y esta hinchada.

Es capaz de producir un grito ensordecedor que no solo causa daño, también atrae a otros enemigos, su debilidad es su garganta.

Un zombi que se va a convertir en un bloodshoot, muestra ojos rojos que reflejan la luz, y puede transformarse si recibe un disparo en la cabeza, al infringirle daño se pondrá de rodillas y su corazón aparecerá a simple vista.

Son enemigos muy inteligentes, con capacidad de comprender el lenguaje, trabajar en grupo y utilizar armas, son increíblemente agresivos y un buen puñado de sus acciones ha experimentado una regresión hacia los instintos más puros, usan máscara para ocultar sus múltiples ojos.

Aparecen en China suelen vestir de manera militar y con máscaras para cubrir sus múltiples ojos.

Mutación del torso donde saldrá una protección como la de noga-oklop y ruka-bedem suele ser muy poco común.

Mutación del torso saldrá algo extrallo de insecto similar al noga-let y soltara un gas tóxico verde esta no es permanente por lo cual lugo volverá a la normalidad.

Está recubierto por un caparazón duro y resistente que protege sus tejidos más débiles, ubicados en la espalda.

El nombre Lepotitsa deriva del término serbio que irónicamente significa "mujer bella" (originalmente "Lepotica").

Esta criatura es más alta que el humano promedio, con la piel pálida de color amarillo-verde.

Cuando están a distancia, disparan púas por el torso y, si están demasiado cerca, son capaces de expulsar gas venenoso que ciega momentáneamente al jugador y escupen ácido por su boca.

Son muy vulnerables a los ataques físicos por lo que el jugador debe aprovechar esta ventaja para ahorrar munición.

Es una mutación creada por el virus C. El término Oko deriva del término serbio que significa "Ojo", y como su nombre lo indica actúan como los ojos de la Ustanak, pero, irónicamente, se basan en ondas ultrasónicas para rastrear a su presa.

La piel suave y blanca que envuelve a esta criatura es un exoesqueleto diseñado para proteger la parte babosa de su cuerpo principal, ubicado en el torso.

Ustanak posee mejoras cibernéticas, incluyendo un brazo largo mecánico capaz de agarrar a los seres humanos.

Aparece únicamente en la campaña de Chris Redfield y Piers Nivans.El nombre Iluzija deriva del término serbio que significa "fantasma".

Es una serpiente infectada con el virus C. Su tamaño es lo suficientemente grande como para lanzar fácilmente un humano con gran fuerza.

El objetivo de la criatura es ascender a la superficie y multiplicarse para crear más como ella, esto supondría un riesgo grandes ya que produce un gas tóxico igual al del Lepotitsa, pero que abarca un mayor radio y es más letal.

Es la hermana menor de Helena la cual al mutar le salen 3 tentáculos donde se encuentra sus puntos débiles hay que dispararle a estos para derrotarla o hacerle el combo.

Son helicópteros conducido por un J'avo desde aquí usara torretas automáticas y lanzamisiles automáticos están blindados y son más resistentes que el S. Resident Evil 6 permite al jugador elegir entré cuatro campañas las cuales son: Tres de las cuatro campañas principales del videojuego cuentan con protagonistas los cuales tendrán un compañero que les ayudará en cada escenario en todo el videojuego, ya sea para matar enemigos o curarse.

También, ahora cuenta con un sistema de coberturas, sin embargo este ha recibido críticas malas, por ser "incómodo".

Poco después de su primer avance en Roma, el productor ejecutivo de Resident Evil 6, Hiroyuki Kobayashi, aseguró que: «el juego tiene como objetivo crear una experiencia única con su historia, su intenso drama, su realismo y giros sorpresivos en su trama, junto a las modalidades para un jugador y acción cooperativa.

[12]​ Capcom también señaló que el juego está destinado «a dar un gran paso en la evolución de la serie».