Entre los artistas más destacados del género se encuentran Residente Calle 13, Tego Calderón, Vico C, Luigi 21 Plus y Arca, entre otros.
El primer álbum de lo que se considera reguetón alternativo llegó en 2005 con el disco debut homónimo del dúo puertorriqueño Calle 13.
Por este motivo, la banda ha logrado éxitos críticos y ha ganado múltiples elogios, incluidos cinco premios Grammy.
Aunque su contenido es deliberadamente nacionalista y completamente en español, al igual que los otros artistas alternativos, no se consideran cantantes de reguetón, sino raperos.
Otro artista asociado al subgénero es el productor Danny Fornaris, debido a su pista de protesta "Querido FBI", en la que Calle 13 escribió en honor del líder del Machetero, Filiberto Ojeda Ríos, después de que supuestamente fue asesinado por el FBI.