Se presentan personajes como el Dr. Nefarious y Sasha, un capitán de una nave espacial cazadora que ayuda a Ratchet durante todo el juego, y varios personajes regresan del Ratchet & Clank original.

Up Your Arsenal es el primero de la serie que ofrece multijugador en línea y también para un jugador.

Además del modo multijugador, tiene muchas otras diferencias con respecto a sus predecesores, como gráficos de mayor calidad, mundos más grandes y vehículos manejables.

Al explotar la nave que salió del puerto de Zeldrin, se cree que Qwark está muerto; sin embargo, se había retirado a su escondite por temor a morir.

Luego de salir del escondite, regresan de emergencia a la Fénix, pues está siendo atacada; aquí les avisan que el bioaniquilador se está recargando en el planeta Koros.