Al mismo tiempo, realizó su primer trabajo cinematográfico cuando interpretó a Chooch Babalazi en la comedia Up the Academy.

Posteriormente, trabajó en otra producción teatral, el musical How to Succeed in Business Without Really Trying, y en películas que recibieron críticas variadas o negativas.

[5]​[9]​ El autor Hal Erickson dijo que Macchio «de ninguna manera hizo un mal trabajo en Up the Academy.

[9]​ Dos años después de Up the Academy, actuó en el telefilme Dangerous Company, donde interpretó a un marginado.

[10]​ Su trabajo en Dangerous Company lo llevó a conseguir el papel del tenaz Johnny Cade en la película dramática de 1983 The Outsiders,[1]​ dirigida por Francis Ford Coppola y basada en la novela del mismo nombre de S. E. Hinton.

[15]​ El apellido original del personaje era «Webber», pero lo cambiaron cuando se eligió a Macchio, por su origen italiano.

[5]​[19]​ También en 1984, interpretó un personaje «más oscuro y profundo... un matón problemático» en la comedia negra Teachers, donde compartió escenas con Nick Nolte.

En este, interpretó a un joven con una extraña enfermedad que lo hace envejecer mucho más rápido de lo normal.

El periodista de The New York Times John J. O'Connor describió su actuación como «muy conmovedora».

[25]​ La película obtuvo críticas mayormente positivas y recaudó casi seis millones de dólares en Estados Unidos.

[6]​ A fines de ese año, Macchio quedó tercero en la categoría mejor actor en los premios Bravo Otto.

Tanto la forma en que se trató esa relación padre-hijo como la película en sí recibieron malas críticas.

[34]​ En 1989 se estrenó The Karate Kid Part III, ambientada un año después de la segunda película.

[41]​ En 1993 interpretó a Chris, el mejor amigo del personaje principal de la comedia romántica Desnudo en Nueva York.

[45]​ En 1998 dio voz al ratón Timmy en la película distribuida directamente para video The Secret of NIMH 2: Timmy to the Rescue, secuela del filme de 1982 que, a diferencia de su predecesora, obtuvo malas críticas.

[47]​ Sus siguientes trabajos fueron actuaciones secundarias en la comedia dramática Can't Be Heaven (1999) y en el suspense A Good Night to Die (2003), ambos de escaso éxito comercial.

[48]​[49]​ Entretanto, en 2001 dirigió un cortometraje con tintes cómicos llamado Love Thy Brother, cuyo argumento trata sobre la conflictiva relación entre dos hermanos.

[53]​ Entre 2008 y 2009 desempeñó un papel recurrente en la serie de la ABC Ugly Betty, en la que participó en once episodios.

[14]​ Al mismo tiempo, encarnó a un empresario mafioso en la película independiente Rosencrantz and Guildenstern Are Undead, que generó opiniones dispares por parte de los críticos.

[62]​[63]​ En 2011 trabajó como productor ejecutivo del programa documental de National Geographic American Gypsies, que trata sobre la comunidad gitana en Nueva York.

[4]​ Ese mismo año compitió, junto con Karina Smirnoff, en la duodécima temporada de Dancing with the Stars.

[70]​ En 2013 se interpretó en tres oportunidades: en un episodio de How I Met Your Mother, en Robot Chicken y en la película cómica He's Way More Famous Than You.

[...] En esos proyectos, hubo un enfoque que lo hizo divertido y no había chistes básicos sobre The Karate Kid».

[12]​[73]​ Sobre el trabajo del actor, André Hereford escribió en Film Journal International: «Macchio ofrece una interpretación natural y moderada.

Sin embargo, a la larga, no transmite la seriedad necesaria para lo que se termina convirtiendo la historia: la búsqueda su personaje de recuperar —o descubrir— su masculinidad».

[77]​ Además, al año siguiente fue candidato en los Critics' Choice Super Awards en la categoría mejor actor en una serie de acción.

[81]​ A pesar de que la primera entrega fue severamente juzgada por la prensa especializada y la audiencia, dos años más tarde se estrenó una secuela titulada Cobra Kai 2: Dojos Rising, con el actor retomando su papel como Daniel LaRusso.

[54]​ En 2022 se publicó su autobiografía, Waxing On: The Karate Kid and Me, que escribió durante el confinamiento por la pandemia de COVID-19.

«A veces se hace difícil... Lees un guion para un actor de veinticinco años y el director te dice: "Sabes, lo hiciste muy bien, pero luces muy joven para este papel"», dijo en 1989.