Discurre en dirección este, bañando las localidades de Miraflores, Carurú, Puerto Silvania, Santa Rosa, Tucuña, Mitú (la capital del departamento de Vaupés), Yavaraté.
Tras recibir al río Papuri, marca la frontera colombiana con Brasil.
En este tramo el río pasa muy cerca de la línea del Ecuador en varias ocasiones.
Los principales afluentes de este tramo son los ríos Papuri, Tiquié y Iauiari.
El explorador y fotógrafo italiano Ermanno Stradelli (1852–1926) realizó un viaje por este río en 1881, patrocinado por la Società Geografica de Roma, publicando sus impresiones en 1890, «Il Vaupes e gli Vaupes».