El río forma parte del sistema Itonomas—San Pablo—San Miguel/San Julián, que tiene una longitud total de 1.493 km.
Discurre en dirección nor-noroeste, con un recorrido de unos 694 km (15°53′55″S 63°21′41″O / -15.89861, -63.36139) hasta llegar al límite interdepartamental entre los departamentos del Beni y Santa Cruz, un tramo de 289 km, en que su nombre cambia a río san Pablo.
Finalizado este tramo (14°45′18″S 63°57′40″O / -14.75500, -63.96111) sigue otros 139 km con ese nombre hasta la desembocadura del Arroyo san Luis (14°0′22″S 63°58′21″O / -14.00611, -63.97250), donde pasa a denominarse definitivamente río Itonomas.
Con este nombre recorre otros 371 km hasta su desembocadura en el río Iténez o Guaporé (12°27′14″S 64°22′37″O / -12.45389, -64.37694).
En su recorrido recibe varios afluentes entre los más importantes los ríos Quizer (80 km), Zapocoz Norte, entre otros.