Sus nacientes se alimentan de los esteros del Río Negro, el cual a su vez es alimentado por el riacho Nogueira; el tramo entre la naciente y las proximidades de Colonias Unidas presenta un cauce poco definido y es conocido como Zanjón del Río Negro.

En su tramo final divaga por el lecho mayor de inundación del río Paraná; en esta sección el Paraná lo afecta en sus crecidas extraordinarias, invirtiendo el flujo del río que queda convertido en una gran laguna.

Durante su recorrido atraviesa las zonas urbanas de La Escondida, Puerto Tirol y el Gran Resistencia.

A través del río Negro llegaron contingentes de inmigrantes que poblaron varias localidades, destacándose Resistencia, la principal ciudad de la Provincia; luego los colonos lo ocuparon para sacar su producción a los mercados.

Con el auge industrial de comienzos del siglo XX muchas industrias volcaron sus residuos sobre el río, tornándolo un curso altamente contaminado.

Como suele pasar en ríos de llanura su cuenca es difusa, variando fuertemente según se encuentre en una fase seca o húmeda.

[1]​ Su cauce presenta numerosos meandros, con índice de sinuosidad que varía entre 2 y 2,5.

En este tramo recibe el aporte de grandes humedales periféricos, que se integran mediante pequeños cauces ocasionados por erosión regresiva.

Otros humedales como Feldman, Gualtieri, Ciervo Petiso y Laguna Limpia, podrían contribuir al caudal del tramo bajo del Río Negro en situaciones anómalas como las producidas por los eventos de El Niño.

Más cercano a las nacientes, el río atraviesa el parque Nacional Chaco, donde forma bellísimas selvas en galería.