Nace en el macizo Futa Yallon, al norte de Guinea, y desemboca en la ciudad de Banjul (Gambia), a orillas del océano Atlántico.

El río atraviesa longitudinalmente Gambia, el país más pequeño de África continental, que ocupa la mitad del curso inferior del río y sus dos riberas.

Desde Futa Yallon, el río Gambia fluye hacia el noroeste penetrando en la provincia senegalesa de Tambacounda, donde baña el parque nacional Niokolo-Koba; más tarde, se le unen los afluentes Nieri Ko y Koulountou, para luego entrar en el territorio de Gambia.

A partir de este punto, el río fluye en dirección oeste, en un recorrido plagado de meandros.

En su desembocadura tiene una anchura de diez kilómetros.