Se trata del río más caudaloso del Archipiélago, desaguando cerca de 6,6 kilómetros cúbicos de agua dulce al Golfo de Lingayen.
Aguas abajo se transforma en un río serpenteante alcanzando la conocida como llanura de Luzón Central.
Tras recibir las aguas del río Tarlac provenientes del sur, el río Agno o vira hacia el norte, recibiendo las aguas de los flancos orientales de los Montes Zambales.
Los principales afluentes del Agno son Pila, Camiling, Tarlac y Ambayoan.
El más importante es el río Tarlac que nace a los pies del Monte Pinatubo en Tarlac y se une en el Embalse de Poponto próximo a Bayambang que con una superficie de 25 km² regula su cauce.