Desde sus inicios, y por expreso deseo del Papa que autorizó su erección, León XIII, mantiene una gran vinculación con la Pontificia Universidad Gregoriana.

Desde su fundación, el Colegio ha estado confiado a la Hermandad de Sacerdotes Operarios fundada por Manuel Domingo y Sol.

En esta tarea están ayudados, desde el año 1952, por las religiosas Siervas de San José.

El Colegio intenta hacer viva y real entre los sacerdotes residentes la «íntima fraternidad sacerdotal».

El Pontificio Colegio Español de San José en Roma, nace como respuesta a la situación de penuria en los estudios teológicos y en la formación del clero, que sufría la Iglesia española durante el siglo XIX.

Esto hará que el nivel de los estudios en España decaiga, provocando un gran retraso en lo teológico.

[9]​ En Roma, alemanes, ingleses, franceses, griegos, belgas, irlandeses, polacos y, más recientemente, los americanos, tanto del norte como del sur, disponían de un colegio «junto a la casa del Papa», en especial aquellos países en los que ser católico era más difícil, por ser países de mayoría protestante u ortodoxa, o no tenían un gran nivel teológico.

Seguían las clases en la célebre Universidad Gregoriana, puesta en marcha por San Ignacio de Loyola casi quinientos años antes.

Hubo forcejeos con los gobiernos español e italiano, y todo terminó en fracaso.

Sanz y Forés tenía un proyecto para solucionar la cuestión económica del sostenimiento del Colegio Español, pero su muerte prematura fue causa de que dicho proyecto no se llegara a presentar.

Una vez creado cardenal le presentó al Papa los puntos capitales y urgentes para el Colegio Español.

León XIII les pagaría el alquiler en una planta del palacio Altieri, cerca de la Universidad Gregoriana.

La vida del Colegio continuará normalmente, sucediéndose las promociones de alumnos, una tras otra.

En otoño de 1965, Pablo VI inaugurará oficialmente el nuevo Colegio, siendo sede del episcopado español asistente al Concilio Ecuménico Vaticano II.