La película narra las aventuras que vive el capitán pirata Jack Sparrow —de nuevo interpretado por Johnny Depp— para encontrar la fuente de la juventud, teniendo para ello que lidiar con el famoso y gran capitán Barbanegra y su hija Angélica, un antiguo amor suyo, además de volver a encontrarse con Héctor Barbossa, antiguo enemigo suyo que se ha convertido en un corsario al servicio del rey Jorge II de Gran Bretaña.

Momentos después, Jack es llevado ante el rey Jorge II (Richard Griffiths), quien lo quiere a él para guiar una expedición a la Fuente de la Juventud antes de que la encuentren los españoles.

Jack se escapa y es encontrado por su padre, el Capitán Teague (Keith Richards), que le advierte sobre las pruebas de la Fuente.

Sparrow descubre entonces que el impostor es Angélica (Penélope Cruz), su examante y la hija del despiadado pirata Edward Teach, Barbanegra (Ian McShane).

El "Venganza de la Reina Ana" se dirige a la misteriosa y peligrosa Whitecap Bay, donde viven las sirenas.

El poder de estas consiste en atraer a los hombres con su belleza para que estos olviden lo peligrosas que son y los arrastran al fondo del mar para ahogarlos y después devorarlos.

El misionero Philip Swift (Sam Claflin), que fue hecho prisionero por Barbanegra en una incursión anterior, consigue atrapar por accidente a una sensual sirena llamada Syrena (Astrid Bergès-Frisbey).

Mientras están amarrados a unos árboles, ambos tienen una pequeña conversación en la cual Jack descubre cuales eran las verdaderas intenciones de Barbossa, entonces Barbossa admite que se unió en la Marina Real sólo porque quiere asesinar a Barbanegra, en venganza por el ataque al Perla Negra, el cual confiesa que no se hundió.

Inmediatamente Barbossa decide contarle toda la verdad a Jack sobre aquel incidente, en donde este relata que estaban pasando la costa de La Española cuando fueron atacados sorpresivamente por "El Venganza de la Reina Ana", sin provocación, sin señas ni propuesta de "Parley", solo fueron abatidos por los cañones, luego el agua debajo del Perla comenzó a estremecerse con demasiada violencia, provocando que cada madero y cada mástil comenzara a crujir, donde rápidamente los aparejos cobraron vida y la nave se tornó en su contra, atrapando a todos los tripulantes en las redes y también su pierna, pero sus manos estaban libres y su espada a la mano, entonces le dice que él es el dueño de su nave y el amo de su destino, no Barbanegra, entonces le dice que hizo lo que tenía que hacer para liberarse y se cortó su propia pierna y saltó al océano, logrando así escapar del ataque.

Después de una larga lucha, aparecen los españoles, que en realidad habían sido enviados por su católico rey Fernando VI para destruir la Fuente, porque cree que su capacidad de conceder la vida eterna es una abominación contra Dios.

Philip, quien había sido herido mortalmente en el pecho, escapa y rescata a Syrena, quien encuentra los cálices y se los entrega a Sparrow, luego le dice que use bien su lágrima.

Juntos pretenden encontrar una manera de devolver al Perla a su tamaño original.

[27]​ En la audición para las sirenas se requirió que tuviesen pechos naturales, sin implantes, como Bruckheimer explicó a EW: "No creo que tuvieran aumentos de pecho en el año 1700 [...].

[30]​ Igualmente, su réplica en los tres filmes anteriores, Orlando Bloom, también negó que fuese a participar en la cuarta parte.

[32]​ Poco tiempo después del estreno de la tercera entrega, Jerry Bruckheimer, productor de las tres primeras partes, se mostró dispuesto a continuar la serie pirata con un spin-off que abriese nuevas tramas.

[37]​[38]​ Elliot y Rossio confirmaron que ya escribían el guion, con Bruckheimer al mando de la producción.

[47]​ Los hermanos Albert y Allan Hughes fueron otra de las opciones que barajó el estudio.

Sobre ello el actor concluyó que «había una fisura, una grieta en mi entusiasmo en este momento» con respecto al proyecto de la película.

[51]​ Tras esta escueta premisa, que posteriormente no fue tomada en cuenta para el guion final,[52]​ y unido al final abierto de alguna de las tramas en la tercera parte, se abría la puerta a una continuación.

[59]​ Sin embargo, meses después la compañía anunció que la película entera sería rodada en tres dimensiones, sin conversión en posproducción.

[61]​ Se llevó a cabo simultáneamente entre Hawái, Reino Unido, Puerto Rico y Los Ángeles.

[62]​ En octubre, la seguridad del rodaje fue violada en Reino Unido cuando un imitador fue capaz de acceder a la filmación en el Old Royal Naval College de Greenwich, Londres vestido como el Capitán Jack.

En él aparece Jack Sparrow hablando al público en busca de tripulación para su aventura.