Nacido en Roma, fue el hijo de Giovanni Corrado Orsini y Clarice Anguillara.

Su carrera como condottiero terminó en los años 1550, cuando fue hecho prisionero, y el Tratado de Cateau-Cambresis puso fin a la guerra franco-española en Italia.

Orsini se retiró luego a Bomarzo, donde se rodeó de artistas y literatos, y se dedicó a un estilo de vida epicúreo, que niega cualquier contacto con la religión.

Tras la muerte de su esposa le dedicó el parque a su memoria.

Está sepultado en la parroquia de Santa María Asunta.