También apareció en las series American Horror Story (2013, 2014, 2022), Penny Dreadful (2014-2016), Crazy Ex-Girlfriend (2017), Pose (2019), Hollywood (2020) y Agatha All Along (2024).

Sus papeles cinematográficos incluyen, entre otras, las películas 1941 (1979), Testigo (1985), Driving Miss Daisy (1989), Summer of Sam (1999), State and Main (2000) y Beau tiene miedo (2023).

Su tía tatarabuela era la cantante de ópera italiana nacida en España del siglo XIX, Adelina Patti.

Su hermano mayor, Robert LuPone (1946-2022) fue un actor, bailarín y director nominado al Premio Tony.

Allí, entre numerosas obras se desempeñó en The Robber Bridegroom por cuya interpretación fue nominada a su primer Premio Tony.

Asimismo, ha interpretado papeles en la ópera, con las producciones del Kennedy Center de Regina, To Hell and Back, y Rise and Fall of the City of Mahagonny junto a Audra McDonald y dirigida por John Doyle con la Opera de Los Ángeles.