Es conocida por sus papeles en series de comedia como Shrill (2019-2021) y I Think You Should Leave with Tim Robinson (2019-presente), así como la película de comedia Together Together (2021), con esta última ganando una nominación al Independent Spirit Award a la mejor actriz.

[5]​ En 2017, Harrison obtuvo una mayor prominencia por su aparición en The Tonight Show Starring Jimmy Fallon, donde hizo bromas sobre la prohibición del entonces presidente Donald Trump a las personas transgénero en el ejército.

Desde entonces, ha aparecido en los programas de televisión High Maintenance, I Think You Should Leave with Tim Robinson, Broad City y Search Party, así como en la película Un pequeño favor.

[10]​[2]​[11]​ Más tarde ese año, copresentó la serie digital Unsend de Comedy Central con Joel Kim Booster.

[12]​ Ese mismo año, comenzó a presentar un programa mensual llamado Died & Gone to Heaven!

[15]​ Más tarde ese año, se convirtió en la primera actriz transgénero en participar en una película animada de Disney cuando interpretó a Tail Chief en Raya y el último dragón.