Estuvo casada con el también actor Nicolas Cage desde 1995 hasta 2001 y en 2003 dio a luz a su hija Harlow Olivia Calliope, fruto de su relación con el actor Thomas Jane con el que contrajo matrimonio en 2006 y del que solicitó el divorcio en enero de 2009.

Desde el 2005 hasta el 2011 actuó en la serie Medium como Allison Dubois, papel por el cual ganó su primer Emmy en el 2005, y donde no solo los hermanos Arquette y su entonces marido, Thomas Jane, tuvieron un papel sino que actrices relevantes como Emma Stone, Kelly Preston, Frances Fisher o Joey King aparecieron en la serie.

Con este papel se cobra su segundo Globo de Oro en el 2019 aún que no va a ser el último ya que en el 2020 vuelve a ser galardonada con otro Globo de Oro y un Emmy por su papel en la miniserie The Act también basada en hechos reales y que protagoniza junto a Joey King.

En 2022 interpreta a Harmony Cobel en la serie de ciencia ficción Severance.

La organización se creó a raíz del devastador terremoto en Haití de 2010.