Su historia se comenzó a gestar en 1956, año en que el maestro catalán Pau Casals (exiliado de España tras la Guerra Civil Española) aceptó la invitación del gobierno para establecerse en el país del cual era originaria la familia de su madre, la mayagüezana Pilar Defilló.
[1] La formación inaugura su andadura en 1958 con un concierto en Mayagüez dirigido por el propio Casals.
[2] Figuras destacables que han liderado a la orquesta a lo largo de su historia son Alexander Schneider, Juan José Castro, Víctor Tevah Tellias, Sidney Harth, John Barnett, Odón Alonso Ordás, Karl Sollak, Eugene Kohn y Guillermo Figueroa.
Ha sido la orquesta de Operalia (concurso de canto creado por Plácido Domingo) en 1999,[3] y ha dejado su huella con actuaciones en el Caribe vecino, Centroamérica, Estados Unidos y España.
En 2008, la orquesta celebró su cincuentenario inaugurando la Sala Sinfónica Pablo Casals, construida como parte del complejo cultural integrado por el Centro de Bellas Artes Luis A. Ferré y el Distrito Cultural de Santurce.