Conocido por sus cinco temporadas en Saturday Night Live, que incluyeron sirviendo como presentador de Weekend Update por tres años.

Temprano en su carrera, escribió para la comedia de situación Roseanne e hizo apariciones en tales programas como The Drew Carey Show y NewsRadio.

Comedy Central le dio el 83.° puesto en su miniserie de cinco partes, The 100 Greatest Stand-ups of All Time.

Su primera oportunidad para la fama vino en el Just for Laughs Comedy Festival en Montreal, en 1987.

En ese programa, hizo imitaciones de un multitud de celebridades, incluyendo Bill Cosby, Bob Dole, Clint Eastwood, Lou Gehrig, Dr. Jack Kevorkian, Larry King, Charles Kuralt, Tommy Lee, David Letterman, Al Michaels, Juan Domingo Perón, Slim Pickens, Burt Reynolds, Michael Richards, Andy Rooney, Rod Serling, Barry Scheck, Quentin Tarantino, Bob Uecker, Rowan Atkinson (como su personaje Mr.

También creó el personaje de Stan Hooper, un hombre cínico que explota otros, que apareció en una versión alternativa en una comedia de situación efímera emitida por Fox Broadcasting Company, titulada A Minute with Stan Hooper.

Siguió a esto un par de episodios más tarde con un informe sobre la reciente caída y hospitalización del cantante.

Simpson (quien era antagonizado frecuentemente en el programa por Macdonald) puede haber alimentada la decisión de Ohlmeyer,[14]​[15]​ pero Macdonald ha sido citado como diciendo que "encuentra que esta tesis es 'raro' y tome la explanación de Ohlmeyer a su valor nominal.

En el sketch, el personaje de Brooks dijo al personaje de Macdonald, "No me importa mucho para usted," a lo cual Macdonald respondió, "Muchas personas no lo hacen."

En una entrevista en The Late Show with David Letterman, Macdonald dijo que después de su disparo, no podía "hacer nada más en cualquier programa compitiendo.

"[16]​ En 1998, pronto después de dejar Saturday Night Live, Macdonald co-escribió y protagonizó la "comedia de venganza" Dirty Work, con Jack Warden, Don Rickles, Chevy Chase, Chris Farley, Artie Lange, y Adam Sandler.

Ese mismo año, Macdonald prestó su voz al perro Lucky en Dr. Dolittle, una película protagonizada por Eddie Murphy.

El programa se emitió a lo largo de tres temporadas por la American Broadcasting Company (ABC).

[17]​ En 2000, Macdonald protagonizó en su segunda película, Screwed, que tuvo un pobre desempeño en la taquilla, como fue el caso con Dirty Work.

El 12 de noviembre de 2000, apareció en la versión estadounidense del concurso televisivo ¿Quién quiere ser millonario?, jugando para Paul Newman's Charity Camp en una edición especial del programa con competición entre celebridades.

Macdonald continuó hacer apariciones en la televisión y en el cine, incluyendo en Deuce Bigalow: Male Gigolo, Deuce Bigalow: European Gigolo, y The Animal, todos protagonizando sus ex-becarios de Saturday Night Live, Rob Schneider y Adam Sandler, con el segundo sirviendo también como el productor de todos los tres.

Ese mismo año, Macdonald proporcionó el voz del genio Norm en dos episodios de la serie animada Los padrinos mágicos, ambos emitidos en 2005, pero no pudo aparecer en el tercer episodio con ese personaje, "Ídolo Mágico," debido a un conflicto sobre horarios.

[20]​ En el 17 de agosto del mismo año, participó en The Comedy Central Roast of Bob Saget, donde actuó material intencionalmente cursi que contrastó extremadamente con las actuaciones obscenos de los otros actores.

Más pulió su postura apolítica en relación a los Estados Unidos y Canadá, diciendo que no era elegible para votar en las elecciones de Estados Unidos y nunca había votado en las elecciones de Canadá también: "Me di cuenta, ya que nunca lo hice cuando estaba en Canadá... yo nunca votó porque no quiero cometer un error.

Su amigo Artie Lange pronto después confirmaría que estas opiniones fueron sinceras en The Howard Stern Show.