Con una bola rápida que se registró a 96 millas por hora, Markakis fue ampliamente visto como un prospecto de pitcheo, pero los Orioles prefirieron su potencial como bateador.

Pasó su primer año con los Aberdeen IronBirds y luego las Delmarva Shorebirds en 2004, donde bateó .299, 11 jonrones y lideró al equipo con 64 carreras impulsadas a pesar de perderse el último mes de la temporada jugando para Grecia en los Juegos Olímpicos.

Ganó el Carolina/California League All-Star Game Home Run Derby, y fue nombrado Jugador Más Valioso de dicho juego al batear dos jonrones.

Fue titular por primera vez dos días después, iniciando como segundo al bate y jugando el jardín izquierdo, obteniendo tres bases por bolas en sus tres primeros turnos al bate y conectando un jonrón de 400 pies para su primer hit en Grandes Ligas en la victoria por 16-6.

Terminó la temporada con promedio de .300, 23 jonrones, 112 carreras impulsadas y 18 bases robadas.

Fue tercero en la Liga Americana en partidos jugados (161), séptimo en turnos al bate (637), sexto en dobles (43), séptimo en hits(191), octavo en carreras impulsadas (112) y tercero en batear para doble jugada (22).También continuó jugando buena defensa finalizando quinto en la liga con 13 asistencias y sexto en porcentaje de fildeo con .994.

Inició la temporada 2008 como 3.er bateador del equipo y el jardinero derecho.

Impresionantemente, Markakis terminó la temporada en el top 10 en la Liga Americana en AVG, OBP, OPS, G, R, H, 2B, BB, OPS+ y RC (carreras creadas).

También tuvo otro año estelar en el jardín derecho, registrando 17 asistencias, liderando las mayores.

Más tarde dijo que él habría estado listo para jugar si los Orioles hubieran llegado a la Serie Mundial -fueron eliminados en cinco juegos por los Yankees de Nueva York en la Serie Divisional de la Liga Americana.

En 2016, Markakis disminuyó su promedio a .269, pero mejoró su producción al registrar 13 jonrones y 89 impulsadas.

En 2017, registró promedio de .275 con ocho jonrones, y lideró al equipo con 76 impulsadas.

[10]​ Además, participó en todos los 162 juegos de temporada regular por primera vez en su carrera.

En 2019, Markakis registró una línea ofensiva de .285/.356/.420 con nueve jonrones y 62 carreras impulsadas en 414 turnos al bate.