Como el Dictionary of American Biography dice: A los 30 años, sin embargo, Hall J. Kelley lo convenció de que en Oregón había excelentes perspectivas comerciales.

Wyeth pensaba que podría llegar a ser rico en la industria de pieles de Oregón, desarrollando granjas para el cultivo (especialmente del tabaco) e iniciando la industria del salmón, que rivalizaría con la industria del bacalao de Nueva Inglaterra.

[2]​ La partida de Wyeth cruzó el río Kansas el 5 de mayo, fundando Fort Hall en julio (1834) a orillas del río Snake y construyendo Fort William, en el río Columbia, en la isla Wappatoo (en la actualidad parte de Portland (Oregón).

Aunque fracasó en sus dos empresas en el oeste, los negocios de Wyeth en Massachusetts siguieron siendo financieramente seguros y consiguió una considerable fortuna.

Continuó apoyando firmemente la ocupación por colonos estadounidense de Oregón, y alentó a muchos a ir al Oeste, aunque él mismo nunca cruzó de nuevo el río Misisipi.