La trama incluye historias aparentemente no relacionadas pero que se conectan con el tiempo de diversas maneras, así como algunas escenas surrealistas e imágenes que se relacionan con la narrativa críptica, marca característica del cine de Lynch.

Más tarde esa mañana, una aspirante a actriz llamada Betty Elms (Naomi Watts) llega al apartamento, que normalmente ocupa su tía Ruth.

Una agente de casting la lleva a un escenario donde se está lanzando una película llamada The Sylvia North Story, dirigida por Adam.

El maestro de ceremonias explica en diferentes idiomas que todo es una ilusión; Rebekah Del Río sube al escenario y comienza a cantar la canción de Roy Orbison «Crying» en español, luego se derrumba mientras su voz continúa: su actuación fue una grabación.

Diane Selwyn se despierta en su cama en el mismo apartamento que Betty y Rita investigaron.

[12]​[13]​ Previamente ensayada con Rita en el apartamento, donde Rita interpreta sus líneas con torpeza, la escena es "basura"[14]​ y "hueca; cada línea es indigna del compromiso de una actriz genuina", y Betty la interpreta en el ensayo tan mal como está escrita.

[15]​ Rita (Laura Elena Harring) es la aparente víctima misteriosa e indefensa, una mujer fatal clásica con su apariencia oscura y sorprendentemente hermosa.

[16]​ Ella sirve como objeto del deseo, directamente opuesta a la brillante seguridad en sí misma de Betty.

También es el primer personaje con el que la audiencia se identifica y, como los espectadores la conocen solo como confundida y asustada, sin saber quién es ni adónde va, representa su deseo de dar sentido a la película a través de su identidad.

[32]​ Adam Kesher (Justin Theroux) se establece en la primera parte de la película como un director "vagamente arrogante",[33]​ pero aparentemente exitoso, que soporta una humillación tras otra.

Es el único personaje cuya personalidad no parece cambiar por completo desde la primera parte de la película hasta la segunda.

Canal + quería darle dinero a Lynch para que se convirtiera en un largometraje y tardó un año en negociar.

Watts llegó con jeans para la primera entrevista, directamente desde el avión desde la ciudad de Nueva York.

Perdió textura, grandes escenas e historias, y hay 300 copias de la mala versión circulando.

Encontró a Betty demasiado unidimensional sin la parte más oscura de la película que se armó después.

Si él fuera un director por primera vez y no hubiera demostrado ningún dominio de este método, probablemente tendría reservas.

[39]​ Se ha escrito extensamente sobre el estilo cinematográfico de David Lynch utilizando descripciones como "ultrararo",[40]​ "oscuro"[41]​ y "bicho raro".

Roger Ebert y Jonathan Ross parecen aceptar esta interpretación, pero ambos dudan en analizar demasiado la película.

Lynch vive cerca de Mulholland Drive y declaró en una entrevista: "Por la noche, viajas en la cima del mundo.

Durante el día, también viajas en la cima del mundo, pero es misterioso y hay un poco de miedo porque se adentra en áreas remotas.

[79]​ Watts también tenía experiencia en la carretera antes de que se encaminara su carrera: "Recuerdo haber conducido por la calle muchas veces llorando con el corazón en mi automóvil, pensando: '¿Qué estoy haciendo aquí?

También retrata a Betty como extraordinariamente talentosa y muestra que sus habilidades son notadas por personas poderosas en la industria del entretenimiento.

[84]​ Al comentar sobre las posiciones contrastantes entre la nostalgia cinematográfica y la putrefacción de Hollywood, Steven Dillon escribe que Mulholland Drive critica la cultura de Hollywood tanto como condena la "cinefilia" (la fascinación por el cine y las fantasías asociadas con él).

El escritor Charles Taylor dijo: "Betty y Rita a menudo se enmarcan en una oscuridad tan suave y aterciopelada que es como un nimbo flotante, listo para tragarlas si se despiertan del sueño de la película.

Para Cole, "el extraño reconocimiento de Dan por parte de Diane, que no es exactamente una identificación sino algo más, se siente trans en su línea oblicua, dibujada entre dobles imposibles" y sus nombres similares (Dan/Diane), lo cual no es un error.

Watts dijo sobre la filmación de la escena: "No lo veo como algo erótico, aunque tal vez suene así.

La última vez que la vi, en realidad tenía lágrimas en los ojos porque sabía a dónde iba la historia.

[92]​ Sin embargo, en otra entrevista, Watts declaró: "Me sorprendió lo honesto y real que se ve todo esto en la pantalla.

[109]​ Escrita originalmente por Jerome Kern a dúo, cantada por Linda Scott en esta interpretación por ella misma, Gans sugiere que adquiere un matiz homosexual en Mulholland Drive .

Descrita como "la secuencia más original e impactante en una película original e impactante",[110]​ la interpretación a capela en español de Rebekah Del Río de "Llorando", fue elogiada como "espectacular"... excepto que no hay espectáculo que detener" en el Club Silencio, escasamente concurrido.