Su tío, narrador, escribió el libro La costa de los mosquitos, en el que se basaría la película homónima protagonizada por Harrison Ford en 1986.

Al terminar sus estudios en Bennington College (arte e interpretación) se estrenó en una película en 1996 con la cinta de Mary Harron I Shot Andy Warhol.

En la gran pantalla ha participado, entre otros, en las cintas de David Lynch Mulholland Drive y Inland Empire.

En 2009, Theroux formó parte del elenco de voz para Call of Duty: Modern Warfare 2 y participó también en Parks and Recreation.

Desde mayo del 2011 Theroux mantuvo una relación sentimental con la actriz Jennifer Aniston, coprotagonista en su película Wanderlust.