Además, fue nominado a un Emmy y un Globo de Oro por su papel en el filme The Ron Clark Story.

Volvió a la pequeña pantalla en 2012 como Ryan King, comentarista deportivo, en una nueva serie cómica, Go On.

Perry cocreó y protagonizó la serie de la CBS The Odd Couple interpretando a Oscar Madison, la cual duró hasta 2017.

También se dedicó a la comedia de improvisación en LA Connection, Sherman Oaks, mientras estaba en preparatoria, convirtiéndose rápidamente en un intérprete destacado.

Cuando llegó a su fin, Perry se quedó en Los Ángeles y apareció en la serie Los problemas crecen, interpretando al novio de Carol, quien muere en el hospital, por las heridas sufridas en un accidente mientras conducía ebrio.

El proyecto de Perry LAX 2194 tardó en salir, por lo que intentó conseguir un papel para el piloto Six of One como un respaldo, que más tarde sería conocido como Friends, Matthew consiguió el papel de Chandler Bing creado por Marta Kauffman y David Crane, que anteriormente ya habían trabajado juntos en Dream On.

Perry compartió protagonismo con Jennifer Aniston, Courteney Cox, Lisa Kudrow, Matt LeBlanc, y David Schwimmer logrando alcanzar fama mundial y llegando a ganar un millón de dólares por capítulo durante las dos últimas temporadas.

El programa le valió nominaciones en los Premios Emmy en 2002 por mejor actor principal en una serie de comedia, junto con Matt LeBlanc.

Aunque conocido principalmente por sus papeles cómicos, Perry se ha forjado una carrera en el teatro.

Sus tres apariciones en la serie El ala oeste de la Casa Blanca —dos veces en la cuarta temporada y una vez en la quinta— le valieron dos nominaciones a los Premios Emmy al mejor actor invitado en una serie dramática en 2003 y 2004.

Durante 2006 y 2007, Perry apareció en el drama de Aaron Sorkin, Studio 60 on the Sunset Strip.

[5]​ En 2009, una nueva serie creada por Matthew Perry llegó a manos de la ABC, según The Hollywood Reporter.

El peso de Matthew Perry fluctuó dramáticamente en los siguientes años y una vez bajó a 66 kg.

Perry voló a Los Ángeles e ingresó al hospital Daniel Freeman en Marina del Rey.

Por suerte, estoy saliendo con la mujer más maravillosa del planeta y ha dicho que sí».

Según estudios forenses, el deceso se produjo por efectos agudos de la ketamina.

Según el NY Times, Perry había recurrido anteriormente a la terapia con ketamina como alternativa para la depresión, la ansiedad y otros problemas de salud mental.

Sin embargo, cuando los médicos de una clínica local se negaron a aumentar su dosis, buscó el fármaco en otro lugar.

En los últimos días antes de su muerte, Perry se inyectaba la droga entre seis y ocho veces al día.