Matthew Modine es el más joven de siete hermanos y aunque nació en Loma Linda, California, sus primeros años los pasó en Utah.

Cuando Modine tenía tan solo diez años, vio un documental de cómo se hizo Oliver!.

Matthew acudió a la Marian Catholic High School durante dos años y medio (donde tomó el sobrenombre de «Matt the Rat»), aunque se graduó en el Vista High School en Imperial Beach, California.

Dicho largometraje llegaría después del éxito de tres cortometrajes dirigidos por él que serían presentados en el Festival de Sundance: When I was a Boy (codirigido con Todd Field), Smoking escrito por David Sedaris, y Ecce Pirate.

En 2016 apareció en la serie original de Netflix Stranger Things interpretando al Dr. Martin Brenner.