Tras su paso por LASK Linz , firmó en Nacional de Uruguay, donde finalmente logró la consolidación y la titularidad permanente.

Con este club, Rodríguez ganó el Campeonato Uruguayo de Primera División 2008/09.

Fue presentado oficialmente el día viernes 15 de enero ocupando la camiseta número 5, aunque luego vistió la dorsal 6.

En este club, al igual como lo hizo con su anterior equipo, Rodríguez logró alcanzar la semifinal de la Copa Libertadores 2010 al mando del entrenador Gerardo Pelusso, algo que la "U" no lograba desde la edición 1996.

El 2011 sería la consagración de Matías Rodríguez, ya que en este año se ganaría la titularidad indiscutida.

Luego en el mismo mes anotó tres de los tantos en la victoria del conjunto chileno por 6-0 ante el club Audax Italiano jugando de visita, siendo su primer partido en anotar una tripleta.

Meses después, y debido al excelente rendimiento que mostró sobre todo en la Copa Libertadores y el Torneo de Apertura, Matías fue escogido como lateral derecho del Equipo Ideal de América del año 2012, y postulado a Futbolista del año en Sudamérica.

Finalmente el equipo italiano sube la oferta a 4,2 millones, dejando satisfechos al directorio de Azul Azul y así confirmando la llegada del jugador argentino a la Sampdoria el día 26 de enero.

Los clubes que lo pretendían era Boca Juniors y la Universidad de Chile.