Más tarde, protagonizó exitosas comedias románticas como Eternal Sunshine of the Spotless Mind (2004), 13 Going on 30 (2004) y Dicen por ahí... (2005), así como los suspensos Zodiac (2007) y Shutter Island (2010); también ganó reconocimiento en el teatro gracias a su participación en la obra Awake and Sing!, con la que fue nominado a los premios Tony de 2006.

Otros proyectos que ha protagonizado incluyen las películas Now You See Me (2013), Now You See Me 2 (2016) y Dark Waters (2019), así como la miniserie I Know This Much Is True, que le valió un segundo Emmy y su primer Globo de Oro.

Por otra parte, Ruffalo está casado desde el año 2000 con la actriz Sunrise Coigney, con quien tiene tres hijos y reside en la ciudad de Nueva York.

[1]​ Tiene ascendencia italiana por sus dos padres; sus ancestros paternos provenían de Girifalco (Calabria), mientras que por su lado materno tiene también origen franco-canadiense.

En los años posteriores, vio éxito en taquilla con varias comedias románticas como Mi vida sin mí (2003), Eternal Sunshine of the Spotless Mind (2004), 13 Going on 30 (2004), Just like Heaven (2005) y Dicen por ahí... (2005), así como con el thriller psicológico Collateral (2004), que fue considerado uno de los mejores filmes de ese año.

De igual forma, protagonizó Now You See Me (2013) y Begin Again (2013), que fueron éxitos en taquilla, con la última siendo también elogiada por la crítica especializada.

[9]​ También protagonizó Infinitely Polar Bear (2014), con la que obtuvo una tercera nominación a los Golden Globe Awards, esta vez como Mejor Actor de Comedia o Musical.

[23]​ En 2016, repitió su papel como el Agente Dylan Rhodes en Now You See Me 2 (2016), que superó en taquilla a su antecesora.

[6]​ En 2020, Ruffalo protagonizó y fue productor ejecutivo de la miniserie I Know This Much Is True, su segunda producción en HBO.

La crítica dio buenos comentarios en general sobre la serie, especialmente por la interpretación doble del actor como los gemelos Dominick y Thomas Birdsey.

[33]​ Gracias a dicha actuación, ganó su segundo Emmy en la categoría de Mejor Actor en Miniserie o Telefilme.

[40]​ Por otro lado, interpretará por tercera ocasión al Agente Dylan Rhodes en Now You See Me 3, que se encuentra en fase e post-producción.

[41]​ Ruffalo inició una relación con la actriz Sunrise Coigney meses después de que ambos se conocieran en 1998 mientras caminaban por Los Ángeles.

En 2020 ganó su segundo Emmy en esta última categoría por su papel en la miniserie I Know This Much Is True.

[19]​ También fue nominado a los Independent Spirit Awards de 2001 como Mejor Actor por su interpretación en You Can Count On Me (2000).