Nacida en Venecia en el seno de la rica familia judía italiana Grassini, Margherita se casó con el abogado Cesare Sarfatti.

El mismo año conoce a Benito Mussolini, en ese entonces afiliado al PSI, pero simpatizante de una corriente crítica.

Como recuerdo de este episodio, Margherita mandó erigir un monumento fúnebre recordatorio en el sitio donde su hijo muere, obra del arquitecto Giuseppe Terragni.

En 1922, con el galerista Lino Pesaro y los artistas Anselmo Bucci, Leonardo Dudreville, Achille Funi, Gian Emilio Malerba, Pietro Marussig, Ubaldo Oppi y Mario Sironi fundan el llamado Novecento, cuyas obras fueron expuestas por primera vez en 1923 en la galería Pesaro de Milán.

La actriz estadounidense Susan Sarandon interpretó a Margherita Sarfatti en la película Cradle Will Rock (1999), escrita y dirigida por Tim Robbins.