En octubre recibió una invitación para el Forte Village Sardegna Open (el Open de Cerdeña), donde alcanzó su primera semifinal ATP, retirándose debido a una lesión contra el eventual campeón Laslo Djere después de ir perdiendo 1-4 en el tercer set.

Fue aquí donde obtuvo su primera victoria contra un top-10, Diego Schwartzman (9 ATP) en tres sets.

Sólo Xavier Malisse (1998) y Rafael Nadal (2005) llegaron a los cuarto de final en Acapulco con una edad menor.

Musetti alcanzó su tercera semifinal en el ATP Lyon Open 2021 donde de nuevo cayó con Tsitsipas.

[7]​ Terminó su participación en Roland Garros 2021 perdiendo contra Novak Djokovic después de ir 2 sets arriba y sufrir problemas físicos.